Експериментални подходи за удължаване на живота. Свързването на протеинови молекули

вещества употреба предотвратяване омрежване на протеинови молекули

растат остаряване "Pessimal структуриране" на молекулите на протеини и нуклеинови киселини, като един от водещите фактори на онтогенезата на молекулярно ниво на организация на живота се към теорията на избледняване самообновяване протоплазма Mountain (1940), Никитин (1940 г., 1954 г.), Bulankin и Parin (1962).

Особено по отношение на напречната "омрежващия" белтъчни молекули, водещи фактор онтогенията тази теория разработен Borksten и сътр. (Bjorksten, 1958, 1971 Bjorksten и сътр., 1962), Oeriu и сътр. (Oeriu, 1962- Oeriu, Oeriu, 1968), Sayneks (Sinex, 1965), La Bella и президент г-н Pual G (La Bella, Павел, 1965) - Леонов и Dubin (1966 г., 1971 г.).

Borksten (Bjorksten, 1958) в модел експерименти е установено, че редица присъщи метаболити тялото и неорганични вещества могат да причинят кръстосано свързване на протеинови молекули (включително желатин).

Те включват ацеталдехид, метилгуанидин, а-кетоглутарова киселина, пирогроздена, лимонена, фумарова, янтарна и малонова киселина, т.т.. Е. Окислители компоненти (трикарбоксилна) цикъла на Кребс, мед, желязо, магнезий, цинк, алуминий и олово.

Още в списъка на тези вещества, показва, че те - винаги присъщо на метаболизма и състав на кръвен компонент, концентрацията на които малко се променя с възрастта. Това намалява вероятността, че е те имат водеща роля в правилното на pessimal свързване на протеинови молекули.

Към това трябва да се добави, че много решителен част във връзка не спонтанен процес, който зависи само от свойствата на протеинови молекули, и преди всичко ензимно задвижва процес (Никитин и сътр., 1977). Oeriu (Oereu, 1962), свързан между основните протеиновите молекули считат дисулфидни мостове и по този начин се препоръчва да се удължи живота на употреба метионин и цистеин.

Накрая, Lyavonau и Dubin (1966, 1971) се счита като много важен фактор омрежващо протеини преходни метални йони. Следователно препоръка им (Dubin, Razumovich, 1975) използват хелатори като geroterapii фактори.

latirogenov кандидатстване

Специално място в теорията на "свързваща" е дадено позоваване на доминиращата протеин на съединителната тъкан - колаген (Bohomolec, 1940- Соубъл, Marmorston, 1956- Bjorksten, 1958). За това е надеждно установено увеличаване на възрастта напречни връзки (La Bella, Павел, 1965- Piez, 1968- Никитин и др., 1977).

Няколко изследователи са прилага за премахване на излишните омрежващи колагенови молекули, известни в медицината latirogeny (вещества разкъсване междумолекулни колагенови връзки). Кон и Lish (Кон, Лийч, 1967) се използва за тази цел в аминопропионнитрил. Установено е, че прилаганите дози от лекарството не са увеличили оцеляването на плъхове и в първата година от живота необратимо инхибират растежа на животните. Докато не се получи положителен резултат с друг latirogenom - добре пенициламин (Comfort и др, 1971).

Установено е, само че пенициламин се прилага в продължение на 2 седмици в храната на плъхове в количество от 0,25 тегловни%, значително увеличава делът на разтворим колаген в кожата и подкожно гранулома тези животни, които се разглеждат от авторите като показател за нейната погрешност. Основното ограничение при използването на latirogenov geroprotektorov следва да се разглежда като универсалност и безличност на техните ефекти върху всички видове колаген тяло.

В същото време, не всички структурна формация в тялото, която участва колаген нуждае безличен си разхлабване и разтварящ. Ето защо латхиризъм - изключително нежелани нарушения в структурата на съединителната тъкан, проява на патология, отколкото физиология.

Използване на хелатори (хелатиращи агенти)

Използването на хелатни агенти, свързващ преходни метали основните pessimal в напреднала възраст структуриране протеин и комплекси на нуклеинови киселини за първи път е предложен клуб и Lyavonau (Dubin, León, Dubin 1968-, 1971 Lyavonau, Dubin, 1971). Въпреки това, дори преди Borksten (Bjorksten, 1958) и Lansing (Lansing, 1951) са взели брой метални йони (или калций) фактори за кръстосано свързване на протеинови молекули.

В омрежване с участието на преходни метали могат да образуват протеинови комплекси с фосфолипиди (Fullington, Hendrichson, 1966), както и трикомпонентни комплекси на глицин свързване със серумния албумин с помощта на цинк (пазач, Wilcox, 1956). Lansing (Lansing, 1942) се опитва да облекчи ефектите върху калциеви омрежващо протоплазма протеини изследвани продължителност на живота (RV) ротатории, периодично се поставят в слаб разтвор цитрат.

В обучението си, това доведе до удължаване на живота им. Много широко в редица строги изследвания изследва ефекта на етилендиаминтетраоцетна киселина (EDTA) продължителност на живота на плъхове Dubin (1970, 1975). Във всички тези експерименти, с редки изключения, тя не е била получена окуражаващи резултати. Ние не дава положителен резултат и експерименти Dubina (1975) с използването на други хелатиращи агенти - unitiola (натриев 2,3-dimerkaptopropansulfonata) и пенициламин (dimetiltsisteina).

Използването на фактори, които намаляват кръстосано свързване на протеинови молекули с дисулфидни мостове

Препоръки използват вещества, съдържащи сулфхидрилни групи (цистеин metyonina и др.) Като средство за прекъсване на дисулфидните мостове в протеиновите молекули hyperstructured стареене избута Constantin Ion Parhon и сътр. (Parhon и сътр., 1961) и по-специално Oeriu (Oeriu, 1962- Oeriu и сътр., 1968). В тези проучвания за редица лабораторни животински тъкани е показано, че се увеличава с възрастта, някои дисулфидни мостове в протеини.

На тази основа, Oeriu препоръча обогатяват диетата на възрастен метионин tsisteinomi фолиева киселина (витамин В група). Той предложи комплексно лекарство, наречено folupetainom. В по-късен работа Никитин и др. (1977) установяват, че нарастването на възрастта на дисулфидни мостове не е присъщо на всички групи от тъканни протеини и за всички тъкани.

Предполага се, че се увеличава с протеинови молекули възраст и асоцииране pessimal структуриране могат да се извършват не само чрез дисулфидна напречна връзка. Въпреки това, в тези протеини, където е възможно тези омрежване, въз основа на структурата на молекулите (хемоглобин, серумен албумин, и кератин), може да се покаже повишаване възрастта на омрежване дисулфидни мостове.

Начини на излагане на ген и протеин-синтезиране апарат на клетката

Търсенията в тази област е несъмнено в бъдеще биха били по-ползотворна и на молекулярно ниво на организацията на протоплазма основно решаване на проблема с експериментален удължаване на живота и цялостното управление на свързани с възрастта развитие на организма.

Задачи, които могат да бъдат поставени тук експериментална геронтологията, могат да се групират, както следва:

а) се опитва защита (екраниране) клетъчен геном от изкривяване и вредните процеси нуклеотидни proteosinteza фактори и влияния (физически и химически) около вътреклетъчната и извънклетъчна среда;
б) стимулиране на процесите и ензимни системи repariiruyuschih увреждане, произтичащи възраст и "доставка" към клетките и тъканите на изходни материали за синтез и възстановяване на ДНК;
в) защита на генома могат да възникнат по време на операция (РНК транскрипция) "носи" явления;
г) активна намеса в структурата на генома на своята макромолекулна структура и включване в ДНК молекули (генен набор) от нови гени и техните комплекси с цел да се постави "на развитие програма" организъм нов засилване "резерв неговата сила" и удължаване на характеристиките на живот на организма и знаци групи. Подобна експозиция може да се извърши чрез генно инженерство и генна терапия.

Първият начин въздействие върху генома на клетката - нейната защита от вредни влияния. Един от най-разрушителна структура генома (хромозомна ДНК) коефициентите Vilenchik (1976) разглежда топлинна движението на водните молекули. За съжаление, с голямо внимание Vilenchik предложен (1976), за да се удължи живота на намаляването на телесната температура с 2-3 °, което би, според неговите изчисления, да удължи живота на топлокръвните животни от 20-25%, по очевидни причини, е малко вероятно да има реален прилагане.

Във връзка с студенокръвни намаляване на температурата в някои случаи са довели до удължаване на живота (Vilenchik, 1970, 1976), но засега не е ясно какво му механизъм.

Вторият начин въздействие върху генома на клетката - стимулиране на възстановителните процеси и процеси на синтез на нуклеинови киселини и протеини чрез добавяне на специфични ензими и регулатори и за синтеза на изходните вещества започва геном ДНК и протеини разработени интензивно.

За по-ниски организми (бактерии) naydeyo повече от 10 гени, които определят активността на ремонт ензими (Zasukhina, 1973). Репарации са широко разпространени в еукариотни клетки, въпреки че, както изглежда, ефективността им е малко по-слабо изразено, отколкото в прокариоти.

За първи път концепцията за значителна роля в нарушенията на възстановителните способности на клетки и организми като цяло да се намали техния живот, разработена Александър (Alexander, 1967). Чрез Cutler (Cutler, 1972) и Vilenchik (1972), видове панкреасни клетки се определя от съотношението на скоростта на нараняване и поправка на ДНК геном.

За редица дългосрочни и краткотрайни вида бозайници и Setlou Харт (Hart, Satlaw, 1974) показват, тези отношения експериментално. В процеса на ремонт на ДНК генома на клетката играе решаваща роля упражняване на ензими. Те включват групата специфичен ендо- и екзонуклеази, polinukleotidligazy, РНК и ДНК полимераза, и така нататък. D.

Редица изследвания са се опитали да стимулира производството на тези ензими или въвеждането им в клетката. Някои видове ДНК-аза, свързани с repariiruyuschim ензими са в състояние да проникнат в клетки на бозайници. Редица изследвания показват, че ниски дози от ултравиолетова и йонизиращо лъчение могат да имат стимулиращ ефект върху синтеза на ДНК и ензими това repariiruyuschih.

Е създадена стимулиране на синтеза на ДНК в клетки са диференцирани гръбначни животни. Очевидно, поради увеличаване на синтеза на геномна ДНК и ремонт е удължен живота на някои от по-нисши животни, използващи ниски дози йонизиращо лъчение (виж обобщението :. Vanyushin, Berdyshev, 1977).

В бактериални клетки от ултравиолетова радиация са оформени (мобилизация - VN) специално, така наречените аварийно (SOS) ензимна система на възстановяване на ДНК. Функциите на тази система -, при елиминиране разделения, натрупани в генома на метода на "грешки" рекомбинация. В животински клетки, тези механизми работят главно по време на мейозата и това ще открие нови възможности ултравиолетова стимулация "правилната" генетичната програма на стареене тъканни клетки (виж обобщението :. Vilenchik, 1976).

Опитите да се стимулира цялостната дейност на стареене на генома на клетките все още не дава значителни резултати. Едно от средствата за такова излагане е хижа в среда на тъканна култура или хранителни цялостен животински организми екзогенна ДНК или РНК, и техните отделни компоненти.

По отношение на тъканни култури Berdyshev (1968) чрез прибавяне на хетероложна РНК намерено дори увреждане на клетки в тъканни култури висши гръбначни животни, и добавяне към общите чернодробна РНК пилешки ембрионални фибробласти се наблюдава никаква промяна в тяхното развитие. Се получава известно повишаване на жизнеспособността на нуклеинови киселини, когато се прилага в мишки, плъхове и зайци.

Въпреки това, продължителността на живота на опитните животни в същото време не е проучена. Някои безгръбначни (плодова мушица) ДНК препарати се появяват да допринесе за увеличаването на RV (Berdyshev и сътр., 1965, 1976 г. Berdyshev, Karpenchuk, 1977). Наскоро е доказано (Szabuniewicz, 1977), че фрагментите свободните ДНК се въвежда в организма на животните (плодова мушица), относително лесно включени в генома на клетки.

Тези данни правят, до известна степен вероятно пряко действие, "фрагменти" на молекулата на ДНК в панкреаса на организма. От интерес "подмладяване" ефекти върху CNS tsentrofenoksina - вещество, подобни на молекулна структура да се засадят на ауксиновия и до някои неврохормони.

Установено е, че tsentrofenoksin намалява съдържанието в мозъчните неврони морски свинчета липофусцин ( "стареене пигмент") и има подмладяване ефект върху лабораторни животни и човешката нервна система (Nandy, 1968). Възможно е, че това действие е до голяма степен ограничава до активирането на неврони в генома.

Контролните клетки геном дейност като средство за поддържане на пълен ремонт на протоплазмата на всички възрасти, разбира се, е изключително важно. В тази посока, може да представлява брой на достатъчно силни експериментални подходи. През последните години, важно при активиране на процесите на размножаване и превод в хроматин клетки отдавам особено протеин фактор дестабилизиране на вторичната структура на ДНК, с други думи, "обяснявам" двойната спирала структурата на ДНК в хроматина (Лий, Dahmus, 1973 Dymshits, Фет, 1977).

Близо до това действие е по-висока чернодробна гръбначно ДНК Синтез на растежен хормон (GH) (Galavina, 1977). Изглежда много обещаващо да се използват тези фактори в определени периоди от онтогенезата за geroterapii. Изглежда сигурно, че клетки (по-специално цитозол) има много по-голям набор от специфични фактори (ензими, клетъчни компоненти на системата за протеин синтезиране, специфични протеини и ген активиране г. D.), концентрацията на който е атенюиран с възрастта.

В тази връзка, ние изследвахме Bielka и др. (Bielka, Junghan, 1974- Bielka и сътр., 1976), като на капки активиращ протеин превод на рибозомите в цитозола при стареене. Клетки и прости молекулна структура фактори, регулиращи клетъчния геном и протеин синтезиране апарат активност.

Една система може да бъде полиамини (Caderera и сътр., 1976). Като отрицателен заряд, те могат да бъдат ефективни derepressorami свързване хистон положителни заряди - не само структурни, но също така потиска геномни фактори (за справка виж: Elgin, Уайнтрауб, 1975 г.). Kleynsmit и Stein (Kleinsmith, Stein, 1976) разкрива специално активиращ ефект върху транскрипцията на гени хистон хромозомни фосфолипиди.

Това е - все още е една от посоките на търсене регулаторни фактори клетки геном дейност. клетки Carion има други пътища активен контрол и естеството на генома на операцията, промяна с възрастта.

Това е в възникнат онтогенеза промени не само в макромолекулен композиционното съотношение хроматин ДНК в него и различни фракции на хистон и не-хистонови протеини, и особено фосфолипидите (Martinenko и сътр., 1972 и Никитин и сътр., 1976b- Berdyshev, Zhelyabovsky, Klimenko 1972- 1974 , 1975- Klimenko и сътр., 1975, 1976), но в метилиране, фосфорилиране и ацетилиране на различни фракции на хроматин протеини.

Както промени в макромолекулен състав геном или свързващи протеинови фракции (и ДНК) хроматин ацетил, с метил и фосфатни групи могат да имат и несъмнено има специфичен ефект върху процесите на синтез на нуклеинова киселина (Георгиев 1973) и протеини в клетката (Elgin, Weintraub , 1975- Рубин, Росен, 1975- Ромберг, 1977 г. Vanyushin, Berdyshev, 1977).

По-специално, репресивна ефект приема хистони и редица фракции derepressiruyuschee влияние на фосфолипиди в хроматин комплекс геном. Досега има само много малко проучвания с опити да се повлияе на генома на клетка селективен ефект на изолираните фракции от хроматин протеини и стимулиране на процесите на метилиране и ацетилиране и ДНК геном на клетъчните протеини (виж обобщението :. Elgin, Weintraub, 1975- Klimenko, 1975- Никитин, 1975- Vanyushin , Berdyshev, 1977).

Почти не опит на експериментални ефекти върху клетъчни фосфолипиди ген хроматин и "служи" генома на системите за клетъчен ензим. Накрая, на практика много малко се знае за факторите, които могат специфично да повлияят на макромолекулни промени в състава на генома и заменяемост и активирането на неговите компоненти на възраст аспект.

начина, по който въздейства на трети от генома на клетката - е да го предпази от възможно унищожаване на излишък ( "носят") в нуклеотидните и proteosinteza процеси. Този подход е бил приложен Frolkis (1976) при използване на инжекционен olivomycin geroprotector както в лабораторни животни (бели плъхове).

Оливомицини се прилагат интраперитонеално в доза от 50 мг / кг телесно тегло в 2 мл физиологичен разтвор всеки ден в продължение на 1.5 години, по време на 10 дни, с интервали от 1 месец. Оказа се, че olivomycin инжекция увеличава продължителността на живота на една група от опитни животни с 15.4% (средната продължителност на живота в контролната група - 30,85 месеца в експерименталната - 35.62 месеца). инхибитори на биосинтеза на протеин предотвратява развитието на атеросклероза в експерименталната възрастните зайци (Frolkis, 1976).

Генното инженерство стари

Потенциалните приложения на генното инженерство в geroterapii изключително големи и перспективни. Изглежда много примамливо да замени в застаряващото носещ "печат на възраст" място клетъчен геном първична структура на ДНК изкривяване, което води до нарушаване на процесите и proteosinteza нуклеотидите в клетката и по този начин да pessimizatsii организъм.

По този начин от самото начало трябва да се има предвид, че задачата на генното инженерство не може да бъде примитивен отстраняване на един-единствен ", отговорен за стареенето на" генни клетки. Този единствен ген, отговорен за развитието на процеса на стареене, не е възможно да си представим в клетъчния геном.

Изключение е хипотезата Koshland (Koshland, 1964) на хормона смърт и ген съответно стартира в края на онтогенезата производство на този хормон, който не намери подкрепа в съвременната геронтология. Както се посочва отдавна Mountain (1940) стареене в генома на клетките се развиват няколко промени в една или друга степен обхваща всички прояви на живота.

Именно този екстремен сложност и всеобхватност на възрастовите промени генома на клетката определя изключителната трудност на хармоничното строго адекватно, комплексното действие, необходими за възстановяване на структурна и функционална полезност стареене на клетките геном. Естествено, това не изключва опитите селективно въвеждане на гениите групи, поправени повредени гени в напреднала възраст период.

Генното инженерство в геронтологията има пред друга задача. стареене включва не само "влошаване" на клетъчния геном, но и неговите сложни адаптивни промени (Frolkis, 1970 г., 1975 г., 1976). Поради това е възможно да си представим тези търсения и действия на генома на клетката, което ще включва "изпълнението" в своите нови, специални "адаптивни" компенсаторни cistrons.

Най-накрая, че е възможно да се предотврати търсенето на начини за синтез и въвеждане в такъв застаряването човешки геном, който преди това не е имал гени, които биха увеличили, особено по време на периода на старостта ", безопасност функционална сила" на тялото.

Споделяне в социалните мрежи:

сроден