Глюкокортикоидите и надбъбречните андрогени

Нарушения на функцията на надбъбречната кора основата синдром на Кушинг, болест на Адисон (първична надбъбречна недостатъчност), хипералдостеронизъм, и вродени синдроми им хиперплазия.
Възможността за определяне на нивата на глюкокортикоиди, андрогени и АСТН на плазмените диагностика опростени функционални заболявания на надбъбречната кора, и успехът на хирургически и лечение на такива разстройства значително подобрява перспективите за съответните пациенти.

ембриология
Кортикостероидните вещество има мезенхимален произход и е оформен с маркери клетки, експресиращи специфични транскрипционни фактори. На 2-ри месец на вътрематочно живот кора вече може да бъде разпозната като отделен орган, съставен от плода и окончателни (като зрял кортекс) зони. След това тялото бързо uvelichivaetsya- по размер средата на бременност е по-голям от размера на бъбреците, а теглото по отношение на телесното тегло е много по-голяма отколкото при възрастни, с по-голямата част от кората на плода зона. При разработването и диференциацията на надбъбречните жлези играят важна роля гени, кодиращи няколко транскрипционни фактори, по-специално - SF-1 (стероидогенезата фактор-1) и ген DAX1- DAX1 мутация в основата вродена надбъбречна хипоплазия. Към средата на бременност избран контрол АСТН фетален надбъбречната кора, но тъй като не фетален зона 3 хидроксистероид дехидрогеназа, тези жлези произвеждат основно дехидроепиандростерон (DHEA) и DHEA-сулфат, който се подлага на 16-хидроксилиране в черния дроб, са прекурсори на естрогени получени от плацентата , Окончателното зоната на плода адренокортикална синтезира кортизол. Мутации на гени АСТН рецептор или меланокортин-2 основата фамилна дефицит глюкокортикоид (изолиран устойчивост АСТН).

анатомия
Фетална зона запази до раждането, а след това постепенно атрофира и 3-месечна възраст напълно изчезва. Следователно, значително намалява теглото и надбъбречната жлеза. В рамките на 3 години от външния слой на кората на клетки формира три зони, които са типични за зрял организъм: гломерулна, светлина и на окото.
Надбъбречна възрастни (с тегло 8-10 г) се поставят в пространството над ретроперитонеална и медиално на горния прът и бъбреците фиброзна капсула заобиколен. Делът на кората на главния мозък се падат 90%, а делът на мозъка - 10% от теглото си.
Надбъбречната кора богато vaskulyarizovana- артериална кръв се влива в него на по-ниските клони на диафрагмата артерия, бъбречната артерия и аортата. Малки клонове на плавателни съдове под капсулата образуват надбъбречната кръв сплит. Следователно, от тънки канали (задължително) кръв прониква в мозъчната кора и мозък, и изтича на централната вена на всяка жлеза. Дясната надбъбречна Виена влива директно в долната куха вена и в ляво - в левия бъбречна вена. Ето защо, наляво надбъбречната вена катетеризация-лесно, отколкото прав.

хистология
Надбъбречната кора, както вече беше отбелязано, има три зони: гломерулна (външен), две поток (междинно съединение) и на отворите (вътрешно), въпреки че лъч и нетни зони действат като една единица. гломерулоза на зона, генериране на алдостерон и заема 15% от обема на целия мозък, не е 17-хидроксилаза и, следователно, тази зона липсва способността да произвежда кортизол и андрогени. Непосредствено под капсула гломерулна зона надбъбречната има размита структура и се състои от малки клетки с ниско съдържание на липиди. Най-широкият слой на кората на надбъбречната жлеза - лъч лента, което съставлява 75% от цялата жлеза. Той се синтезира кортизол и андрогени. Зона fasciculata клетки големи съдържат повече липиди и следователно показват прозрачни. Тези надлъжни греди са разположени между тясната зона и зоната на гломерулна външната мрежа. Вътрешното пространство лъч заобикалящата медулата на надбъбречната жлеза, а също така генерира кортизола андрогени. Компактните клетки на тази зона са с ниско съдържание на липиди, но богати на липофусцин гранули. Beam и зоната на отвора се регулират AKTG- увеличаване или намаляване на нивото на АСТН променя както на структурата и функцията на тези зони. Ако дефицит ACTH те атрофия, така и излишната АКТХ води до хиперплазия и хипертрофия. При хронична стимулация на АСТН от клетките на Зона fasciculata прозрачни липиди постепенно изчезват и те стават подобен на зона ретикуларис клетки. Компактен зона ретикуларис клетки се размножават до, достигайки външната капсула простатата. Смята се, че рязко увеличава производството на площ ACTH кортизол греда, а чистата осигурява базалната секреция на глюкокортикоиди.

Името "глюкокортикоид" се дължи на влиянието на стероиди върху глюкозния метаболизъм, но сега е е името прилагат към съединенията, чието действие се медиира от специфични цитозолни рецептори. Глюкокортикоидните рецептори присъстват в почти всички тъкани и медиират повечето от известните ефекти на тези стероиди. Когато структура модификация на природни глюкокортикоиди произвежда съединения с по-голяма глюкокортикоидна активност, поради техния висок афинитет към съответните рецептори и по-продължително задържане в плазмата. Много синтетични глюкокортикоидни практически лишени минералкортикоидни свойства и следователно не предизвикват задържане на натрий, повишено кръвно налягане и хипокалиемия.

молекулни механизми
За да действа, глюкокортикоиди трябва да влизат в клетката и да се свържат на цитозолни протеини - глюкокортикоидни рецептори, по-голямата част от които е в комплекс с топлинен шок протеин в две субединици (HSP-90). След свързването на HSP-90 субединици отделят от рецепторен протеин и активен хормон-рецепторен комплекс влиза в ядрото и взаимодейства с акцепторни сайтове на ядрената хроматин. ДНК-свързващ домен на рецептора е богата на цистеинови остатъци, които образуват хелати цинкови придобиват конформация "цинков пръст". Хормонът -рецепторния комплекс действа по два начина: 1), чрез свързване към специфични места на ядрената ДНК (глюкокортикоидни чувствителни елементи GlChE) - 2), взаимодействащи с други транскрипционни фактори, такива като фактор кВ ядрен (основен регулатор на цитокинови гени). Това променя експресията на специфични гени води до отчитане на специфична иРНК тях. Получените протеини (в зависимост от експресията на различни гени в различни целеви тъкани) инхибират или активират определени функции на клетката. Самите като глюкокортикоидния рецептор в различни тъкани от същото. Анализ на глюкокортикоиден рецептор сДНК на човешки намерено висока хомология с други рецепторни гени стероидни хормони (минералокортикоиди, естроген, прогестерон), трийодтиронин рецептор и онкоген V-Erb А стероид-свързващ домен се свързва специфично с глюкокортикоидния рецептор е глюкокортикоиди, но се свързва с кортизол и кортикостерон и минералокортикоидния рецептор и с афинитет, не по-малко от алдостерон. Специфичността на свързване на този рецептор е минералокортикоиден зависи от присъствието на 11-хидроксистероид дехидрогеназа в класически цел тъкани алдостерон ( "кортизол-кортизон шунт").
Въпреки че повечето от ефектите медиирани от глюкокортикоидния рецептор регулиране на експресията на гени, се реализират някои ефекти на тези съединения, както изглежда чрез рецептори на плазмената мембрана на клетките.

Агонисти и антагонисти, глюкокортикоиди

Проучванията показват, глюкокортикоидни рецепторни агонисти и антагонисти, както и стероиди със смесени ефекти (частични агонисти - частични антагонисти). и нови лиганди на тези рецептори са получени с по-голяма специфичност на свързване към рецептори или активирането на специфични гени.

агонисти
При човек, глюкокортикоидни агонисти са кортизол, синтетични глюкокортикоиди (преднизолон, дексаметазон), кортикостерон и алдостерон. Синтетични глюкокортикоиди имат много по-висок афинитет към глюкокортикоидните рецептори и глюкокортикоидна активност по-голяма от кортизол (в еквимоларни концентрации). Кортикостерон и алдостерон афинитет към глюкокортикоидните рецептори също са доста големи, но нормална концентрация на тези стероиди в плазмата е по-ниска от концентрацията на кортизол, глюкокортикоид така че техните ефекти са незначителни.

антагонисти
глюкокортикоидни антагонисти се свързват с глюкокортикоидния рецептор, но не променят експресията на гените, необходими за проява на ефекта. Те конкурират с агонисти стероиди (кортизол) за взаимодействие с рецептора и по този начин се предотврати реакции на кортизол. самите други стероиди са частични агонисти (т. Е. Частична възпроизведат ефектите на глюкокортикоидите), но при концентрация, достатъчна да конкурентно инхибират реакцията на повече активни агонисти (т. Е. са частични антагонисти). Те включват прогестерон, 11-дезоксикортизол, MLC, тестостерон и естрадиол 17. При физиологични условия, обаче, значението на тези хормони като индуктори или блокери глюкокортикоидни ефекти е изключително ниско, тъй като те се намират в кръвта в ниски концентрации. Антагонистичните свойства на глюкокортикоиди е антипрогестин RU 486 (мифепристон), което се използва в синдром на Кушинг.

междинно съединение обмен

Глюкокортикоидите обикновено се инхибират синтеза на ДНК. В повечето тъкани, те инхибират РНК и белтъчния синтез и скорост протеин разбивка. От една страна, това увеличава количеството на субстрати, които влизат в междинно обмен, но от друга - лош ефект върху мускулите състояние, костите, съединителната и лимфоидна тъкан. Изключение е черния дроб, където глюкокортикоидите стимулират синтеза на РНК и протеин.

Глюкозния метаболизъм в черния дроб
Глюкокортикоидите подобряват процесите на чернодробната глюконеогенеза, чрез стимулиране на ензими като fosfoenolpiruvatkarboksikinaza и глюкоза-6-фосфатаза. Те увеличават чувствителността на черния дроб на глюкагон и увеличава потока на субстрати в черния дроб глюконеогенезата от други тъкани, особено мускули. Последният ефект се засилва инхибиторен ефект на глюкокортикоиди на усвояването на аминокиселини и протеини синтез в други тъкани. Глюкокортикоидите насърчаване на липолиза и увеличаване на освобождаването на глицерол и свободни мастни киселини в кръвта и на млечната киселина от мускулите. Стимулиране на активността и гликоген (в по-малка степен) инхибиране на разграждането на гликоген, глюкокортикоиди увеличават резерви в черния дроб. Тези реакции изискват наличието на инсулин.

Периферни глюкозния метаболизъм
Глюкокортикоиди инхибират поглъщането на глюкоза от мускулите и мастната тъкан. Заедно с други ефекти (както е описано по-горе) може да повиши секрецията на инсулин.

Ефект на мастната тъкан
В мастната тъкан преобладава липолитичен ефект на глюкокортикоиди е съпроводено от освобождаване на глицерол и свободни мастни киселини. Това отчасти се дължи на прякото въздействие на тези хормони на липолизата, но също така играе ролята на инхибиране на глюкоза използване и толерантен ефект върху липолитични действията на други хормони. В същото време класически проява на излишък глюкокортикоид е отлагането на мазнини. Този парадокс се обяснява с повишен апетит под влиянието на глюкокортикоиди и липогенните ефект на хипер-инсулинемия, които растат в такива условия. Причини за ненормално разпределение на мазнините с излишък на глюкокортикоид остават неясни. В типичните случаи, има централно затлъстяване с отлагането на мазнините в областта на лицето, шията и тялото, но не и в крайниците.

} {Модул direkt4

резюме

Ефектът на глюкокортикоиди за междинно съединение обмен могат да бъдат обобщени, както следва:

1. В хранене техните ефекти са минимални. Въпреки това, по време на периоди на глюкокортикоиди гладно осигуряват съхранение на глюкоза в плазмата се дължи на активирането на глюконеогенезата, черен дроб на натрупването на гликоген и засилено субстрат окисляване периферна освобождаване.
2. Увеличава производство на чернодробна глюкоза, както и синтеза на РНК и протеин в черния дроб.
3. В мускулите, глюкокортикоиди повишават катаболните процеси (напр. Е. инхибират усвояването и метаболизма на глюкозата и протеиновия синтез и стимулира освобождаването на аминокиселини).
4. Мастната тъкан се стимулира липолизата.
5. Глюкокортикоиден недостатъчност се характеризира gipoglikeminy докато излишната - хипергликемия, хиперинсулинемия, мускулна атрофия и наддаване на тегло с анормално разпределение на мазнини.

Ефектът на други тъкани и функции

съединителната тъкан
Излишъкът от глюкокортикоиди, за да инхибира пролиферацията и функцията на фибробласти, в резултат на загубата на колаген и съединителната тъкан и по този начин до изтъняване на кожата, лесно натъртване, образуването на опън ленти и лошо зарастване на рани.

кости
Физиологичната роля на глюкокортикоиди в регулацията на костния метаболизъм и калциевата хомеостаза е неизвестен. Въпреки това, излишък от глюкокортикоиди директно инхибира костната тумор, инхибиране на клетъчна пролиферация и синтеза на РНК, протеин, колаген и хиалуронова киселина. Суперфизиологични първите глюкокортикоиди дозата и стимулират костната резорбция чрез въздействие (поне частично) чрез механизма на RANKL-RANK-ОПГ. Това води до остеолиза и повишаване на нивото на биохимични маркери за костен обмен. В допълнение, глюкокортикоиди усилват действието на паратироиден хормон (РТН) и 1,25 (OH) D, което допълнително повишава костната резорбция. Въпреки това, хроничната глюкокортикоиден излишък костна загуба се дължи главно на инхибиране на процесите на образуване на кост.

калциевия метаболизъм
Глюкокортикоидите рязко намаляват абсорбцията на калций в червата, което може да доведе до известно намаляване на неговото ниво в серума. Теоретично, това трябва да допринесе за развитието на вторичен хиперпаратиреоидизъм за провеждане на нормална концентрация на калций в серума. В допълнение, глюкокортикоиди може директно да стимулират секрецията на ПТХ. В действителност обаче, при пациенти, получаващи лечение с глюкокортикоиди, нивото на интактни нивата на ПТХ почти непроменени. Смята се, че инхибиране на абсорбцията на калций в червата под влиянието на глюкокортикоиди е поради техния антагонизъм на действието на 1,25 (OH) D, тъй като нито синтез на активните метаболити на витамин D, нито тяхното съдържание не се намалява в плазмата. В действителност, степента на 1,25 (OH) D с глюкокортикоиден излишък може дори да се увеличи поради намаляването на концентрацията на фосфор в серума усилване РТН секреция, директно стимулиране на 1-хидроксилаза в бъбреците и / или намаляване на чувствителността на чревните клетки на 1,25 (ОН) Г. Глюкокортикоидите също увеличават екскреция на калций, и тяхното излишък често се открива хиперкалциурия. Те намаляват и тубулна реабсорбция на фосфат, което води до спад фосфатурия и нива на фосфор в серума.
По този начин, с излишък от глюкокортикоиди калциев баланс поради намалена абсорбция на калций и повишаване на отделянето му в урината става отрицателна. Съдържанието на калций в серума се съхраняват за сметка на засилване на костната резорбция. Инхибирането на образуването на кост и повишена костна резорбция неизбежно ще доведе до остеопороза, което често е основен усложнение на спонтанна или ятрогенна излишък на глюкокортикоиди.

Растеж и развитие
Глюкокортикоидите ускоряване узряването на много системи и органи на плода, стимулиране на диференциацията на тъкани, въпреки че механизмите на тяхното действие остават неясни. Както е отбелязано по-горе, за предпочитане притежават глюкокортикоидна така тези катаболитно effektami- техните анаболни ефекти могат да се дължат на взаимодействието с други растежни фактори. Глюкокортикоидите стимулират производството на повърхностно активно вещество в белите дробове на плода и ускоряване на образуването на черен дроб и стомашно-чревния ензимни системи.
Излишният глюкокортикоиди потиска растежа на деца, а това е основно усложнение на лечение с глюкокортикоиди, в детството. Този ефект може да се дължи на директен ефект на глюкокортикоиди на костите, въпреки че важна роля също така да намали секрецията на растежен хормон (GH) и инсулин-подобен растежен фактор синтез-1 (IGF-1).

Кръвните клетки и функцията на имунната система

1. еритроцити. Глюкокортикоиди почти никакъв ефект върху еритропоезата и хемоглобин концентрация. Въпреки, синдром на Cushing и болест на Адисон понякога се отбележи, съответно полицитемия и анемия, тези промени могат да бъдат свързани с промяна на андроген метаболизъм.
2. левкоцити. Глюкокортикоидите увеличаване на броя на неутрофилите в кръвта, ускоряване на изхода си от костния мозък, увеличаване на техния период на полуразпад и забавяне на прехода в екстраваскуларното пространство. Представяне глюкокортикоиди води до намаляване на броя на лимфоцити, моноцити и еозинофили в кръвта главно чрез ускоряване на движението на тези клетки в екстраваскуларното пространство. За надбъбречна недостатъчност се характеризира с противоположни промени - неутропения, лимфоцитоза и еозинофилия. Глюкокортикоиди инхибират миграцията на възпалителни клетки (неутрофили, моноцити и лимфоцити) до мястото на нараняване, което изглежда да формират основата за противовъзпалителна активност и повишена чувствителност към инфекция, която се наблюдава при хронична употреба на тези стероиди. Глюкокортикоидите намаляване на лимфоцитите и производството на медиатори и ефектори на имунната система.
3. Имунологични ефекти. Глюкокортикоидите засягат много аспекти на имунни и възпалителни реакции, включително, както е отбелязано по-горе, мобилизация и лимфоцитната функция. Тези стероиди инхибират фосфолипаза₂ - ключов ензим на синтеза на простагландини. Този ефект се медиира от група от пептиди, наречени lipocortin или анексин. Глюкокортикоидите също нарушават секрецията на лимфокини (например, IL-1), обработката на антигени, производство на антитела и оформяне на друга функция на лимфоцитите, в резултат на костен мозък и тимуса. Имунната система на свой ред влияе системата НРА: IL-1 стимулира секрецията на CRH и АСТН. Въпреки че глюкокортикоиди са традиционно използвани като противовъзпалителни и / или имуносупресиращи средства в малки дози, те могат да допринесат за възпалителния отговор на нараняване.

кръвоносна система
Глюкокортикоидите увеличаване обема на минута, но в същото време повишават тонуса на периферните съдове, вероятно се дължи на потенциране на други вазоконстриктори (например катехоламини). Тези стероиди също регулират експресионни адренорецепторите. Ето защо, от стреса на фона на глюкокортикоид дефицит може да доведе до огнеупорен шок. Излишъкът от глюкокортикоиди увеличава arteriatnoe независим налягане на ефекта на минералокортикоидни рецептори. Честотата и точната причина за хипертония в такива неясни условия, но в механизъм херметизация участва, по всяка вероятност, ренин-ангиотензиновата система, така че глюкокортикоиди регулират производството на ренин субстрат - предшественик на ангиотензин I.

бъбречна функция
Глюкокортикоидния ефекти върху вода и минералния метаболизъм, медиирани от двете mineralokorti-koidnymi (натриев задържане, хипокалемия, и хипертония) и глюкокортикоидни рецептори (увеличаване на скоростта на гломерулната филтрация поради увеличаване на сърдечния дебит или пряк ефект върху запазването на сол и вода в бъбреците). Всъщност, стероиди като бета-metazon или дексаметазон, които имат много слаба активност минералокортикоидния, увеличаване на отделянето на натрий и вода. Когато глюкокортикоидния недостатъчност гломерулната филтрация намалява, и пациента не се справят със стреса вода. Това може да бъде улеснено и повишена секреция на ADH, наблюдавано при Glu-kokortikoidnoy недостатъчност.

Централна нервна система
Глюкокортикоидите могат лесно да проникнат в главата mozg- въпреки тяхната физиологична роля в регулирането на функцията на централната нервна система е ясно, излишъкът или дефицит на тези стероиди има силно влияние върху поведението и когнитивните функции.

1. Излишните глюкокортикоиди. Излишните глюкокортикоиди първоначално предизвиква еуфория, но продължаването на действието има различни психологически промени, включително раздразнителност, емоционална лабилност, и депресия. Рядко се наблюдава хиперактивност или обсесивно поведение. При пациенти с биполярно разстройство може да изчисти психоза. Много от пациентите също отбелязват влошаване на паметта и трудно концентриране. Други централни ефекти на глюкокортикоиди включват повишен апетит, намалено либидо и нарушения на съня с съкращаване бърза фаза на удължаване и фаза II.
2. Недостигът на глюкокортикоиди. За пациенти с първична надбъбречна недостатъчност се характеризира с апатия, депресия и раздразнителност, негативизъм, и склонност към самота. Апетитът са намалели, но усещането за вкус и мирис изостри храна.

Ефекти върху други ендокринни функции

1. функцията на щитовидната жлеза. Basal ниво TSH обикновено остава нормална, въпреки че излишък от глюкокортикоиди инхибира неговия синтез и секреция. Често намалява и TSH отговор на TRH. Поради намаляването на общата концентрация на TSH T₄, обикновено по-ниско от нормалното, но съдържанието на свободен T₄ Той не се променя. Нивата на общия и свободен T₃ може да се намали, тъй като счупен глюкокортикоиден излишък трансформация T₄ в Т₃ и повишаване на образованието рТ₃. Въпреки тази проява на хипотиреоидизъм отсъстват.
2. Функция на половите жлези. При мъжете, секреция на глюкокортикоиди инхибира gonadotro игли, които се показват отслабва техния отговор на гонадотропин освобождаващ хормон (GnRH) и намаляване на концентрацията на тестостерон в плазмата. При жените, глюкокортикоиди също инхибират реакцията на лутеинизиращ хормон (LH) на GnRH. В резултат на намалено производство на естроген и прогестерон, липса на овулация и аменорея се развива.

Други ефекти

1. Пептична язвена болест. Ролята на стероиди като причини за развитие или рецидив на пептична язва съмнение, но все още глюкокортикоиди, независимо от други фактори увеличаване на относителния риск от пептична язва е приблизително 1.4 пъти. Ако те работят заедно с нестероидни противовъзпалителни лекарства, този риск се увеличава много повече.
2. Очни ефекти. Вътреочното налягане в зависимост от нивото на глюкокортикоиди в кръвта и варира паралелни дневни колебания в плазмената концентрация на кортизол. При пациенти с глаукома с отворен ъгъл излишък глюкокортикоиди също увеличаване на вътреочното налягане. На фона на лечение с глюкокортикоиди, се наблюдава развитието на катаракта. Излишните ендогенни или екзогенни глюкокортикоиди могат да доведат до централната серозен хориоретинопатия с натрупването на субретинален ексудат.

надбъбречните андрогени

Надбъбречни андрогени (андростендион, DHEA и DHEA-сулфат) е практически лишени от своя собствена биологична активност и само в периферията се превръщат в активни мъжки полови хормони - тестостерон и дихидротестостерон. Например, DHEA, DHEA образуван от сулфат и директно се секретира от надбъбречните жлези, тя се превръща в периферните тъкани към андростендион - най-близкия предшественик на активните андрогени.

хора
При мъже с нормална функция на половите жлези превръщане на надбъбречната андростендион в тестостерон определя най-малко 5% от общото производство на този хормон и по този начин играе практически никаква роля. При възрастни мъже повишена секреция на надбъбречните андрогени още няма клинични последствия. Въпреки това, при момчетата тя може да предизвика преждевременно увеличаване на размера на пениса и появата на вторични полови белези.

жените
При жените периферната конверсия на надбъбречната андростендион в тестостерон има значителен принос за цялостното производство на андрогени. В фоликуларната фаза на менструалния цикъл се определя надбъбречните прекурсори на производството на тестостерон 2/3 и 1/2 производство дихидротестостерон. В средата на цикъла се увеличава на яйчниците и надбъбречните вноски, прекурсори представляват само 40% от общото производство на тестостерон.
Нарушаването на надбъбречната функция при жени със синдром на Cushing, вродена надбъбречна хиперплазия и рак на жлезите е придружен от повишена секреция на надбъбречните андрогени, и периферна конверсия на стероиди в резултатите от тестостерон в появата на акне, хирзутизъм и вирилизация.