Фармакология поносимостта и безопасността на група антимикробната лекарства ftorhinolonov- редки и много редки нежелани събития

Оценката на безопасността на толерантност от пациенти или група от лекарствени продукти с определен клас himicheskihveschestv усложнява от факта, че проучванията eksperimentalnyetoksikologicheskie при опити с животни nevsegda може да даде пълна картина на vozmozhnyhnezhelatelnyh лекарствени реакции в клиниката, absolyutnotochno идентифицират противопоказания за употребата му iliprognozirovat всички възможни странични ефекти. Primnogotsentrovyh клинични проучвания също vsegdamozhno идентифицират редки нежелани реакции, особено ochenredkie свързани с индивидуална непоносимост iliosobennostyami патология в конкретен пациент. заявление Tolkoshirokoe в медицинската практика (inogdadostatochno дълъг период от време) прави пълна оценка mereobektivno фондове на поносимост и безопасност gruppylekarstvennyh и отделните лекарства. Opytklinicheskogo заявление FC vazhnoeznachenie илюстрира добре на фактора време, резултати shirokogoprimeneniya лекарства и проучване mehanizmovtoksikologicheskih ефекти, за да се оцени безопасността, толерантността редки нежелани реакции, въпросът за строги противопоказания obobosnovannosti primeneniyuetih лекарства в педиатрията.
Таблица 2. Основни preparatygruppy FH *

Фиг. 2. PC Chemical stroenienovyh

Oblastklinicheskogo заявление FC представени в общ вид Naris. 1 и таблица. 1 показва основните vazhneyshiesvoystva състави, които определят тяхната стойност при лечението на различни vysokuyueffektivnost bakterialnyhinfektsy и широки индикации. До началото на 2000 година. разработена повече от 30 лекарства в PC група, около 10 до достатъчно широко използвани в klinicheskoypraktike. В Русия са регистрирани и са били успешно приложени dlitelnoevremya пет лекарства: норфлоксацин (първият от препоръчителната PC), ципрофлоксацин, пефлоксацин и допълнение lomefloksatsin.Krome, през последните години, сериозно vnimanieklinitsistov привлече нов компютър, който harakterizuyutsyabolee висока активност срещу пневмококи inekotoryh други стрептококи , хламидия, микоплазма, микобактерии и анаероби [1, 2, 6-8]. Това preparatamotnosyatsya левофлоксацин, спарфлоксацин, моксифлоксацин, klinafloksatsin, гатифлоксацин, тровафлоксацин inekotorye други (раздел. 2, фиг. 2).
Въпреки това, резултатите от shirokogoprimeneniya в клиничната практика два компютъра с ефективност vysokoyklinicheskoy (!) - temafloxacin igrepafloksatsin - са били забранени за употреба naosnovanii открити странични ефекти, kotoryerastsenivalis като опасен за живота на пациента, atrovafloksatsin строго ограничени за употреба поради riskanekotoryh сериозни нежелани реакции, въпреки naochevidnye важно антимикробно и farmakokineticheskiesvoystva и високо поставени klinicheskuyueffektivnost.
В същото време натрупаната клиничен опит и izuchenievozmozhnogo механизъм hondrotoksichnosti PC, obnaruzhennoytolko експеримент сериозно поставя въпроса operesmotre строги противопоказания за primeneniyuetih лекарства по педиатрия.
Таблица 3. Hondrotoksichnost6-CNF и незаместен 6- FC [1-3,10, 13, 14, 17-20, 27,29]

С zreniyazavisimosti точка между химическата структура и biologicheskimisvoystvami 20 години проучване токсикологична svoystvFH получени данни за ефекта на флуорид в тази polozheniitsikla да увеличи токсичност на съединенията ilizavisimosti всяка токсикологична въвеждане harakteristikot флуор е в позиция 6 [1, 6, 9]. Флуоро vstrukture хинолон здраво свързан в молекулата и nevysvobozhdaetsya в тялото по време на метаболизма ilikakih химически трансформации, обаче nelzyaprovodit паралел между тези лекарства и флуориди (например натриев флуорид), които могат vysvobozhdatsvobodny флуоро и съответно показват harakternyedlya йон флуор положителни и otritsatelnyesvoystva. Всички метаболити са 6-флуоро FC съдържа хинолон polozhenii6 ия цикъл и както изходното лекарство, са 6-флуоро производни на 4-хинолон-3-karbonovoykisloty (или аналог).
Таблица 5. Повечето veroyatnyepobochnye реакции характерни за FC [1-3 11-13, 23-29]

Osobennostitoksikologii FC свързани със структурата на пиридон, а skarboksilnoy група в позиция 3, и harakteromzamestiteley в позиции 1, 5, 7 и 8 в molekulehinolona. Чрез СООН група в позиция 3, може proiskhoditobrazovanie така наречените хелатни комплекси (свързване) с ди- и тривалентни катиони metallov.Eto намалява антимикробна активност на PC и priprimenenii препарати вътре - ihvsasyvanie забавя, което намалява тяхното terapevticheskuyueffektivnost. Получаване на хелатни комплекси с pervuyuochered магнезиеви катиони са, както изглежда, причинява odnoyiz hondrotoksicheskogo ефект нефлуорираните (CNF) и флуорирани хинолони (PC), тъй като те имат обща idrugie заместителят в позиция 3. Влияние на токсикологичните характеристики zamestiteleypo клаузи 1, 5 7 и 8 в общата форма представена Нарис. 3. В зависимост от естеството на заместителя и в определени позиции ihmesta цикъл може usileniefoto-, генотипове, хепатотоксични, невротоксични и nekotoryhdrugih клинични реакции е нежелателно по-специално, въвеждането на халоген (флуор или хлор) в gotsikla 8-позиция (за разлика прилагане в позиция 6) suschestvennousilivaet фотосенсибилизиращото свойства FC [1, 2, 6, 9,11-13].
Таблица 6. честота (диапазон,%) на главния pobochnyhreaktsy PC [11-13, 25-29 vmodifikatsii]

Фиг. 4. Mehanizmhondrotoksichnosti PC и хинолони: задължителен kationovMg ++, необходими за нормалното развитие на хондроцити unepolovozrelyh животни

Prieksperimentalnom токсикологични изследвания FC, kromeopredeleniya остър, подостър и хронична токсичност оценка на съединения препоръчва за klinicheskogoizucheniya, извършена върху следните фигури: [13]
-hondrotoksichnost;
- невротоксичност;
- фототоксичност;
- нефротоксичност;
- кардиотоксичност;
- oftalmotoksichnost;
- reproduktivnayafunktsiya;
-тератогенност
-мутагенност;
-канцерогенност.
Хистологичните изследвания се изискват в razlichnyesroki след прилагане на лекарството.
FC, използване rekomendovannyedlya в медицинската практика, а не proyavlyayutmutagennogo действие върху клетките на бозайниците, които не притежават тератогенен и канцерогенна активност и nevliyayut репродуктивната функция. Тези himicheskiesoedineniya - 6-флуорхинолонните производни, kotoryeharakterizuyutsya мутагенни ефекти срещу kletokmlekopitayuschih въпреки високо antimikrobnuyuaktivnost не може да се препоръчват за клинични kakantimikrobnye химиотерапевтични лекарства. Възможно е някои от тях са от интерес kakprotivoopuholevye средства.
Таблица 11. Нови FHmoksifloksatsin: поносимост и нежелани събития [26-29,35, 38, 39, в модификацията]

За otsenkibezopasnosti PC в клиниката на първия vazhnoobsuzhdenie hondrotoksichnosti данни (табл. 3). Etotvopros се отнася и до CNF [1, 2, 13, 14] .Protivopokazanie за използване в педиатрията Сериозно FC недостатък поради тяхната доказана ефективност и добри vysokuyuklinicheskuyu perenosimostvzroslymi пациенти. Ограничението на използването на FC в детски юноши (т.е., за целия период на растеж и razvitiyakostno-артикуларно система) е свързан с hondrotoksichnostyuetih препарати за експериментални животни. Както PC и CNF причина прекъсване razvitiyahryaschevoy тъкан в експеримент, в незрели (!) Животните в конкретна възрастова diapazone.Termin "hondrotoksichnost" по-точно от"artrotoksichnost"Определя тази osobennostdeystviya лекарства хинолон клас. Hondrotoksichnostne описано за други лекарства klassovhimicheskih вещества. Квинолони за този имот vpervyebylo създадена през 1977 г. в експерименти с кучета с vopytah CNF и по-нататъшните изследвания са показали и dlyaFH. В експеримента, кученцата от различни породи кучета и upotomstva различни видове гризачи, когато ги въведени NFHili FH развият сериозни структурни промени vtkani хрущял: заболяване на хрущяла развитието ihondrotsitov тъкан, образуване на ерозии, мехури, schelevidnyhrasschepleny хрущял (спукване), нарушена funktsiiopornyh ставите, които са записани etiizmeneniya , Ефектът от това dozozavisimyy- pokazatelyuotmechena и различни чувствителност към различни vidovzhivotnyh FC и CNF [1-3, 10, 13, 14]. В polovozrelyhosobey нарушения в развитието на хрущялната тъкан не се наблюдава, с изключение на експерименти с пефлоксацин, kogdahondrotoksichnost се открива само posledlitelnogo (12 месеца) приложение за много висока дневна доза възрастни sobakamv - 140 мг / кг [13,14].
Detalnoizuchaetsya механизъм hondrotoksichnosti. Това свойство kakby състояния, свързани предимно с funktsieyosnovnoy хинолон структура - strukturoypiridona, който определя и antimikrobnyesvoystva. Сега е възможно с достатъчно stepenyuuverennosti казват, че увреждане на хрущял тъкан ueksperimentalnyh животни зависи от магнезиев дефицит, който се създава в структурите на хрущялни в rezultateobrazovaniya хелатни комплекси с ionamimagniya хинолони (фиг. 4). Магнезият е от съществено значение за ДНК normalnogoformirovaniya хондроцити [1, 2, 10, 13-17]. Така река Kakva предимно токсикологични данни opredelyayutvozmozhnye странични ефекти и потенциалните opasnostpreparata бяха въведени противопоказания за употребата на CFCs деца и юноши. Въпреки това, строги ограничения dlyaprimeneniya CNF в педиатрията по същата причина, така predusmotreno- порно е - добре obyasnimyyparadoks. CNF за доста дълго време, тъй като 1962-1963, са били използвани в детски bezsuschestvennyh ограничения и всяко клинично развитие dannyhpo на тежко заболяване на ставите, ahondrotoksichnost експеримент за CNF bylaustanovlena само в 1977-1978 година. FH бяха podvergnutyizucheniyu на hondrotoksichnost преди началото на обучението си vklinike и веднага по този показател са били забранени kprimeneniyu по педиатрия. Въведение в PC klinicheskuyupraktiku (началото на 80-те години) и също така съвпадна с vvedeniemdostatochno строги изисквания за безопасност на наркотици, amehanizm hondrotoksichnosti все още не е проучена. Odnakozhizn понякога да направи значителни промени в nekotoryepravila. Висока производителност на настолен компютър и възрастни пациенти horoshayaperenosimost разрешено за poslednie10 години (!) За да използвате компютър в педиатричната практика и upodrostkov в животозастрашаващи инфекции ineeffektivnosti предишна терапия, т.е. житейски четения, повече от 10 000 деца (tomchisle в първите месеци от живота) и юноши [1-3, 10, 17] .В педиатрична практика в подробен klinicheskihissledovaniyah различни автори [1-3, 10-13, 17-20] nepoluchilos потвърждаващи hondrotoksichnost FH vklinicheskoy практика, основаваща се sleduyuschihpokazateley:
-клиничен течения и преходно harakterarazvivavshihsya в някои случаи на артралгия и артропатии;
- rentgenovskihissledovany данни и ядрено-магнитен резонанс - ЯМР (в сравнение с контролното свързване gruppamidetey и юноши, които не са получили PC);
- Информация gistologicheskihissledovany с фатален изход при пациенти с апластична анемия и smukovistsidozom получаване dlyalecheniya PC инфекции;
- Според catamnesis.
Клиницистите [18-20] са изследвани въпросите на поносимостта FC razlichnyhvozrastnyh детски групи и използвани при деца и юноши smukovistsidozom FC ципрофлоксацин, пефлоксацин за лечение на инфекции на долните dyhatelnyhputey въз основа на сравнителен klinicheskihissledovany включващи NMR данни, хистология и резултатите от анализ на синовиална течност и rassmatrivayutartralgii артропатия произтичащи по време на лечението FC, само kakproyavleniya синовит и sinoviopaty непридружен увреждане на хрущял, където upatsient в съответна предразположеност kartropatiyam в anamneze- обърне внимание vozmozhnostrazvitiya артропатия при определяне FH деца srevmaticheskimi артрит в историята. Интересното е, че chtochastota развитие на артропатия на деца с FH neprevyshaet терапия, а понякога и по-ниска от честотата на тези реакции uvzroslyh пациенти.
Най-често при деца и юноши за здраве pokazaniyamprimenyalsya ципрофлоксацин [3, 17], и пефлоксацин, офлоксацин, норфлоксацин, но preimuschestvennoeispolzovanie последните три лекарства за да се определи pokadostatochno трудно. Въз основа на натрупания obshirnyhklinicheskih и експериментални данни в mezhdunarodnyhissledovaniyah, включително Русия, сериозни obsuzhdaetsyavopros относно законосъобразността на противопоказания FHV педиатрия.
ограничения VYaponii FH заснети dlyanorfloksatsina- в Англия условие vozmozhnostprimeneniya FC в тежки инфекции с predvaritelnymanalizom ситуация от гледна точка на съотношението полза / риск-ipodrostkov при деца с кистозна фиброза са две лекарство -tsiprofloksatsin и офлоксацин - вече davnovklyucheny между агенти за лечение или profilaktikiretsidivov инфекция на дихателните пътища (rekomendatsiiTsentra кистозна фиброза, Дания) - PC на osnovaniiprotokola "Аплазия-99 Институт по хематология на Руската федерация"счита сред лекарства за лечение infektsiypri apalasticheskoy анемия при деца [1-3, 10,11, 17-20]. Vmonografiii 1994 до използване CNF и FC при педиатрични пациенти [10], и френски изследователи G.Milhaud M.Labatpolagayut че експериментален модел при кучета ikrysah който разкрива hondrotoksichnost не адекватни dlyaperenosa резултати на човек (primerenalidiksovoy киселина, която се характеризира vysokoystepenyu hondrotoksichnosti) ,
Ще развие хинолони, които ще в този експеримент лишен hondrotoksichnosti- сигурност нежелани свойства? Интересни аналози FC (ципрофлоксацин) soderzhaschievmesto флуор в нитро 6-ия цикъл [21] .Тези съединения с висока антимикробна активност (включително в експерименталната bakterialnyhinfektsiyah) в експерименти с плъхове vvysokih дневни дози (800 мг / кг), когато се използва vtechenie месеца не са предвидени hondrotoksicheskogo deystviyapri тежки лезии в контролните животни, третирани tsiproflo satsin или oksolinevuyu киселина (Таблица 4). Изключително интересна оценка hondrotoksichnosti etihsoedineny в експерименти с кучета.
Докато в инструкциите за употреба FHostayutsya противопоказания за тяхното използване pediatriishirokoe безконтролно назначаване FH децата трябва bytisklyucheno. Ако има ситуация с тежка techenieminfektsii след неуспех на стандартната терапия drugimiantibakterialnymi лекарства, особено в sluchayahpolirezistentnosti клинични щамове на бактерии, които предизвикват инфекцията, да вземе решение за деца vozmozhnostinaznacheniya FH трябва само osnovaniikonsiliuma [17]. Това е изключително важно, за да патогена на PC opredeleniechuvstvitelnosti. ОБЛАСТ vozmozhnogoprimeneniya FC при педиатрични пациенти на живот pokazaniyamrassmatrivaetsya серия от специални публикации и vobzorah за странични реакции на FC [1-3, 10, 11,17-20].
Та zheprichina, която ограничава използването на ФК при педиатрични пациенти, преди всичко на земята dlyaprotivopokazany priberemennosti на използването на наркотици и кърмене. FC horoshoprohodyat през плацентата и да проникне в grudnoemoloko. Адекватна контролиран klinicheskihissledovany FC при кандидатстване препарати в beremennyhne проведени. При опити с животни (мишки, плъхове, зайци) PC, когато се прилагат на животни в дози, по-високи от човешката доза в 6-30-50-100 пъти, предизвиква женска дисфункция kishechnogotrakta стомашно-чревния (GI) тракт, намаляване на приема на храна, телесното snizheniemassy както и загуба на тегло плодове, загуба след имплантирането. Според класификацията FDA (Foodand Drug Administration, САЩ), по-нататък PC preparatamgruppy C, за които "потенциалната полза, свързана с употребата uberemennyh лекарство може да бъде оправдано, въпреки vozmozhnyyrisk" [22]. Например, целта на ципрофлоксацин Vsluchae резистентни форми на коремен тиф [3] .Imeyuschiesya ограничени клинични данни (около употребата на ципрофлоксацин за 100nablyudeny iliofloksatsina на различни етапи от бременността) непотвърдена отрицателно въздействие върху плода лечение FC chelovekapri на тежки инфекции при бременни жени [3, 12].
Knastoyaschemu време се основава на използването на PC в sotenmillionov възрастни пациенти (по същество почти techenie20 години, считано от началото на клинично izucheniyanorfloksatsina), включително възрастни хора (над 65 години), тези лекарства се считат kakmalotoksichnye обикновено се понася добре [ 1-3, 11, 23-29]. Голям клиничен опит показва, че на практика най-широко използваните лекарства vklinicheskoy, не показват oto-, igepatotoksicheskogo невротоксичен ефект, което е тяхната suschestvennympreimuschestvom сравнение с аминогликозиди, тетрациклини, група лекарства, ко-тримоксазол.
Bolshinstvonezhelatelnyh реакции FH леки до умерени vyrazhenyi обикновено е обратимо. Nafha честотата на нежеланите реакции е по-малко от, а в някои случаи по-ниски от chastotapobochnyh ефекти с други лекарства grupphimioterapevticheskih.
Общият брой на нежеланите реакции Nafha, според различни изследователи ot3-10 варира до 20% или повече. Освен това, най-ниската процент reaktsiyotnositsya до началото на PC: норфлоксацин, ципрофлоксацин, офлоксацин, левофлоксацин и пефлоксацин, към които са основни лекарства sihpor PC група. Най-честите реакции са vsegopobochnye 7-10-ия ден от лечението, hotyanelzya елиминира напълно симптоми nezhelatelnyhreaktsy в първите дни след назначаването на лекарството. Nevsegda продължителност на лечението води до увеличаване chastotyili повишаване нежелани ефекти обикновено etosvyazano с увеличаване на дози от лекарства или непоносимост sindividualnoy FC. Suschestvennyhrazlichy на честотата на нежеланите лекарствени реакции в зависимост otvozrasta (включително пациенти на възраст 60-70 години), или пол neotmecheno. Не се наблюдава увеличаване също при използване на pobochnyhreaktsy честота FH за здраве Udet различни възрастови групи, в сравнение sovzroslymi пациенти.
Основната нежелана реакция към компютър, както и други лекарства priprimenenii отнасят реакции с storonyZhKT, нервната система, особено на централната нервна система, и от storonykozhnyh структури (таблица. 5). Честотата на тези реакции narazlichnye FC представени в таблица. 6-9. Повечето vsegoregistriruyutsya нежелани реакции от стомашно-чревния тракт. Etokasaetsya всички PC. Оценка на отговор от страна на централната нервна система, трябва да се обърне внимание на офлоксацин по отношение zreniyavozmozhnyh редки конвулсивни реакции или narusheniypsihiki. Реакциите терапия CNS с тези лекарства FC obyasnyayutsvoystvom sretseptorami конкурентно се свързват GABA. В експеримента показан за vsehFH, степента на тази дейност варира за raznyhFH. В тази връзка, може да се предвиди usileniereaktsy ЦНС при комбинирано използване на PC inesteroidnyh противовъзпалителни средства (НСПВС), но клинични наблюдения не са потвърдили etipredpolozheniya (особено при използване на компютър и НСПВС ubolnyh ревматизъм).
Кожни реакции да бъдат FC razdelitna кожни алергични и fototoksicheskie.Fototoksichnost FC и следователно razvitiefotodermatoza свързани с фото-разрушаването на молекули PC под действието на ултравиолетови лъчи в кожата posleduyuschimobrazovaniem токсични свободни радикали, които увреждат структурата на кожата [1, 2, 30, 31]. Vnaimenshey степен фототоксичност характеристика на novyhFH - левофлоксацин, моксифлоксацин itrovafloksatsina (< 0,01 - < 1%), затем длянорфлоксацина, пефлоксацина, ципрофлоксацина иофлоксацина (0,04-2%)- достаточно высокий уровеньфототоксичности отмечается у ломефлоксацина,спарфлоксацина и флероксацина (от 2 до 10%)- наиболеевысокая фототоксичность отмечена у клинафлоксацина– до 14% [25-31].
Специално внимание zasluzhivayutochen редки нежелани реакции, които registriruyutsyapri терапия FC 0.01-0.001% от случаите, а понякога и по-малко (табл. 10). Като правило, те са били идентифицирани само poitogam широк дългосрочната употреба на персонални компютри в meditsinskoypraktike. Възможни но много redkimpobochnym реакции трябва да включват vozniknovenietendinitov и тендовагинит, онихолиза, интерстициален нефрит и кристалурия реакция sostorony сърдечно-съдовата система, сложни kompleksgematologichekih реакции в комбинация с уропатия (opisanytolko за PC), тежък хепатит (описано за други PC), псевдомембранозен колит anafilakticheskiereaktsii (анафилактичен шок) [1-4, 11-13, 25-29].
Възпалителни reaktsiiso сухожилия ръчно - тендинит и tendovaginitah, често ахилесовата пета, сухожилия малко plechevogosustava идентифицирани в процеса е широко приложение FH.Oni включват нарушение на синтеза на пептидогликан vstrukture сухожилия, отбелязано по-често при пациенти pozhilogovozrasta, и на фона на хормонална терапия, но mogutnablyudatsya и достатъчно по-младите пациенти. Pervyesoobscheniya за tendovaginitah primeneniyapefloksatsina съответните случаи (наблюдения описани 100) [11]. В boleepozdnih публикации маркирани с тендовагинит lecheniitsiprofloksatsinom (62 наблюдения), в единична sluchayah- за норфлоксацин и офлоксацин [32]. В развитието на ryadenablyudeny тендовагинити отбележи, че razryvysuhozhily изисква хирургична vmeshatelstva.V Ето защо се препоръчва с повишено внимание primenyatFH при възрастни пациенти, подложени на gormonalnoyterapii и появата на тендинит отмените PC. Takzhene трябва да назначи FH спортисти по време на trenirovok.Rekomenduetsya (особено по време на продължително лечение) се следи състоянието на сухожилията (особено obrazomahillova и раменните стави).
Онихолизата остава сред edinichnyhnablyudeny, и е трудно да се анализира etoypatologii причини.
Интерстициален нефрит и кристалурия може proyavlyatsyav достатъчно редки преходни реакции.
Сред добре ochenredkih но възможни реакции трябва да включва хипо-или, обратно, хипергликемия при пациенти с диабет.
След въвеждането на vshirokuyu клиничната практика някои от новите FH staloochevidna трябва да се обърне внимание на състоянието ubolnyh хемопоетични система, съсирването на кръвта, реакции от страна на сърдечната дейност в chastnostina удължават QT интервала, както и за състоянието на funktsiipecheni.
Slozhnyykompleks реакции, свързани със синдрома и развитие нарушена svertyvaemostikrovi уремичен е използването на силно prichinoyzapreta FC temafloksatsina.V време на неговото широко използване в 95 пациенти с тежки нарушения byliobnaruzheny krovetvornoysistemy ръка, хемолиза, тежка бъбречна недостатъчност sletalnymi резултати [1, 2, 11-13 25-27]. Това се нарича kompleksreaktsy "sindromtemafloksatsina", Причините не са ясни, механизмът на възникването му е свързано със структурата на vozmozhnyminarusheniyami на наркотици и osobennostyamihimicheskogo с имунологични реакции. Когато primeneniidrugih синдром FH temafloxacin не се наблюдава никакъв случай вода.
Получаване тровафлоксацин - един poslednihvysokoaktivnyh PC, включително висока активност votnoshenii анаероби и добро проникване в CSF [1, 2, 6]. В момента лекарството е ограничено kprimeneniyu в САЩ, не се прилага в Европа. Izuchaetsyavozmozhnoe негативно влияние на синтерован тровафлоксацин във връзка с регистриран в 140 пациенти (около 0.005%) на етапа на хепатит shirokogomeditsinskogo на лекарството, и по neskolkihnablyudeniyah летална [33]. Въпреки че не е възможно да се направят в пряка връзка с primeneniemtrovafloksatsina, тъй като ние говорим за пациенти с tyazheloysoputstvuyuschey патология (включително пациенти snarusheniyami функцията на черния дроб) vsehsluchayah обаче preparatostavlen само за използване на специални pokazaniyamv болница, при пациенти с непокътнат funktsieypecheni. Имайки предвид, че причините за хепатит priprimenenii тровафлоксацин не изключва vozmozhnuyusvyaz с едновременното прилагане на други препарати. Pochastote развитие на хепатит тровафлоксацин беше sopostavims амоксицилин / клавуланат и флуклоксацилин [28] .Given опит на тровафлоксацин sleduetobratit внимание на факта, че най-известните PC priprimenenii приблизително 2-3% bolnyhotmechaetsya преходно повишаване на трансаминазите 1,5-3raza в сравнение с нормата без клинични simptomatiki.Uroven трансаминази нормализират след лечение prekrascheniyakursa. В chisleredotah в обзорни статии, включително редки нежелани реакции otmechayutvozmozhnost holeletiaza развитие [11-13, 26-29].
Сред новите FC надолу активност срещу Грам-положителни коки (по-специално, пневмококи), Mycoplasma, Chlamydia bylpreparat grepafloksatsin които успешно proshelmnogotsentrovye клинични проучвания horoshimklinicheskim ефект главно когато vnebolnichnyhinfektsiyah долните дихателни пътища, включително priklinicheskom проучване в Русия [1 2, 6, 34]. През 1999 г. обаче, grepafloksatsin е преустановено и не се препоръчва, за използване като лекарство в shirokogoispolzovaniya при някои пациенти bylizaregistrirovany отговор от сърцето sosudistoysistemy като интервал удължаване на QT (включително priterapii grepafloksatsinom наблюдава 7 случая neozhidannyhletalnyh резултати), включително няколко sluchaevzheludochkovoy тип аритмия Torsade де Pointe, които sotritsatelnym поникване действие е възможно точно поради grepafloksatsina [26-28,35].
Sgrepafloksatsinom ситуация веднага вдигна interesissledovateley да се анализират възможните nezhelatelnyhserdechno-съдови реакции по време на лечението FH. Ако vmonografiyah и коментари до 1998 г. и на поносимостта ipobochnym реакции при използване на PC voprosukardiotoksichnosti обърнато малко внимание на мнения rabotahi 1999-2000. вече е разгледана подробно, и най-вече от гледна точка udlineniyaintervala стойности на QT в клиничната практика [26-28, 35] Съответно vozniknoveniyazheludochkovyh оценява риск от тахикардия и аритмии и Torsade depointe особено в случаи на значително удължаване на QT интервал (500 мсек). Torsade де Pointe отнася до opasnymformam аритмии (световъртеж, ритъм, припадъци, сърдечен арест) [36, 37]. Известно е, че удължаване на QT интервала може да бъде наследствена, atakzhe развива в резултат на ryadalekarstvennyh препарати за коронарна болест serdtsai миокардит.
Предклиничните проучвания при котки и sobakahpokazali, че FH може да предизвика snizheniekrovyanogo налягане или тахикардия, маркиран vozmozhnostvozniknoveniya кожата еритема, тремор и мускулна слабост [2, 12, 13]. При изучаване на кардиотоксични ефекти FHV експерименти върху зайци и кучета с ispolzovaniemelektrokardiograficheskih методи е намерено chtoprakticheski всички FC в различна степен да vyzyvat животни удължават QT интервал [13]. Dozozavisimyyeffekt и неговата степен на тежест, свързана с strukturoyFH. Най-малкото pervyhvvedennyh е типичен за практиката на FC и се показва в експеримента vochen високи дози (за ципрофлоксацин ilomefloksatsina анормален сърдечен ритъм zhivotnyhotmechali само при доза от 300 мг / кг). Сред по-pozdnihFH експеримент най-ясно изразен ефект udlineniyaintervala QT при diftorhinolona спарфлоксацин, след umonoftorhinolonov - grepafloksatsina igatifloksatsina [26-29, 35]. Sparfloxacin е pervympreparatom тази група, който удължаването на intervalaQT първи път е описан във връзка с klinicheskoysimptomatikoy. Удължаване на QT интервала и в терапията vozniknoveniearitmy PC е възможно, но това effektotnositsya много редки нежелани реакции, т.е. за тези, които са регистрирани в 0.01-0.001% от случаите и по-малко. Prilechenii ципрофлоксацин 250 милиона щатски Medicare нарушения ritmaotmechalis в един пациент с 1 милион наблюдения в lecheniilevofloksatsinom (активен изомер на офлоксацин) - 11sluchaev до 3 милиона щатски Medicare. При прилагането на sparfloksatsinaetot ефект се наблюдава при 14,5 до 1 милион случаи bolnyh- priprimenenii спарфлоксацин при са наблюдавани при 7 пациенти на 750 хил. Sereznyekardiovaskulyarnye пациенти нередности, както и във всички тези пациенти е трябвало да mestota дестинацията FC или друго сърдечно патология. В терапия FHtrovafloksatsinom не е отбелязано всички klinicheskihsimptomom сърдечни аритмии [26-29, 35].
Съгласно отзива [26-28, 35], прилагането на моксифлоксацин -Нови силно FC - в shirokihmnogotsentrovyh проучвания проверените данни потвърждава появата на клинични симптоми, свързани с сърдечни аритмии, които не са маркирани. Vnablyudeniyah 1500 пациенти удължават QT интервал ochenneznachitelnoe (средно 6 + 26 мсек) наблюдавани при 9.5% от пациентите, лекувани с моксифлоксацин, и от 9.2% vkontrolnyh групи от пациенти, получаващи други antimikrobnyepreparaty- по този начин се разбира, че да nachalalecheniya в 6,5% от пациентите, които вече посочих удължението intervalaQT. При анализа на резултатите от 2650 пациенти etipokazateli за моксифлоксацин е 2.7%, dlyaklaritromitsina - 3,7% за други antimikrobnyhpreparatov - 2.2%. Засилено наблюдение на 6000bolnyh не са показали увеличение на честотата на nezhelatelnyhreaktsy на моксифлоксацин, включително от гледна точка zreniyaudlineniya QT интервала. В същото време трябва да се отбележи, че тежки аритмии са наблюдавани в 1 83let пациент, е в интензивно отделение, което е претърпял тежка коронарна недостатъчност, хипогликемия, и едновременно с моксифлоксацин poluchalalechenie дигоксин [35]. Моксифлоксацин g.zaregistrirovan през 2000 г. и е одобрено за използване в Rossii.Preparat характеризира horosheyperenosimostyu достатъчно честота за nezhelatelnyhreaktsy при терапия с моксифлоксацин е дадено в таблица 11.
FHgrepafloksatsin в широк meditsinskogoispolzovaniya е бил приложен в повече от 30 страни (в Европа, Канада, Централна Америка, Австралия) почти 3 милиона пациенти с смесено население, и погрешно броят на пациенти в напреднала възраст sserdechno-съдова патология. При анализа rezultatovu 2650000 САЩ Medicare регистрирани 7 letalnogoiskhoda случаите, в които е невъзможно напълно да isklyuchitprichinno-следствена връзка с този FH.Razvitie Torsade де Поан наблюдава в 2 случая sletalnym резултат и в един случай, без сериозни последствия е честотата на Torsade де Поан при прилагането FHvozmozhna това очевидно по-малко от 0.001% sluchaev.Sleduet отбележи, че въз основа на eksperimentalnyhdannyh отчетената QT udlinenieintervala изразена в животни в достатъчно ниски дози (30 мг / кг), лекарството е противопоказан при пациенти sserdechnoy патология. В Русия grepafloksatsin prohodilklinicheskoe проучване при 273 пациенти с vnebolnichnoypnevmoniey при прилагане на лекарството до 600 мг един път на ден [34]. В същата публикация обобщава резултатитеdrugihklinicheskih проучвания където активността grepafloksatsinapri лечение на общността придобита респираторни инфекции puteysravnivali активността на амоксицилин, амоксицилин / клавуланат, кларитромицин, офлоксацин, ципрофлоксацин (общо 2979 пациенти) - nablyudeniyapokazali висок терапевтичен effektivnostgrepafloksatsina (7 публикации анализирани za1996-1999 д). grepafloksatsina предимство е vsuschestvenno в дневна доза от 1 и назначаване пъти vsutki. От ефективността на лекарството е сравним skontrolnymi антимикробни средства. Чрез itogamklinicheskogo проучване е показано dostatochnohoroshaya поносимост с преобладаване на реакциите с storonyZhKT (11-15%), CNS (4-5%), обрив (12%), фототоксична ефект (1-2%) - взаимодействие с storonyserdechno- съдовата система не е маркиран.
Тези данни klinicheskoyeffektivnosti grepafloksatsina въпрос на prekrascheniivypuska това лекарство поради potentsialnoyvozmozhnostyu в много редки случаи да предизвика sereznyenarusheniya сърдечната честота показва как Важно Когато се прилага в клиничната практика разходите kazhdogonovogo PC е постоянно наблюдение на egoperenosimostyu и безопасността, както и редки iosobenno много редки нежелани реакции идентифицирани tolkopri наблюдения на стотици хиляди пациенти и др. Posuschestvu се отнася всяка нова lekarstvennogosredstva.
Udlinenieintervala QT характеристика на компютъра, но клинично mozhetproyavlyatsya наистина много рядко, което не изключва, а по-скоро изисква внимание на лекаря, когато naznacheniipreparatov тази група пациенти със сърдечно-съдови sosudistymizabolevaniyami, особено в тежко заболяване и takzhepri комбинираното лечение с други лекарства, които могат да предизвика този ефект. Когато naznacheniiantimikrobnyh средства трябва да се има предвид, че etosvoystvo присъщи на някои макролиди (такива като еритромицин и кларитромицин), лекарства gruppynitroimidazolov (метронидазол), група antimalyariynyhsredstv удължаване на QT интервал наблюдава при състави, имащи някои структурно сходство с FC (hinolinovyytsikl в молекулата). От FC е достатъчно широк, primenyayutv клиничната практика и вероятно им naznacheniesovmestno с антихистамини и, ако е необходимо да бъде на разположение tyazhelyhinfektsiyah primeneniyaantiaritmicheskih nekotoryhantidepressantov и препарати трябва да се вземат предвид и sposobnostudlinyat QT интервала и съответно контролират EKGpri комбинирано използване с компютър. Въпросът за CNF с etoytochki оглед не е проучен, но с оглед на хинолоните структурата общи с тези и други съединения, които не може да се изключи, че CNF effektdlya. При прилагане на състави sposobnyhudlinyat QT интервал, за да се намали удължение riskaznachitelnogo интервал и съответно риска от Torsade де пойnterekomenduetsya възможно избягва etihpreparatov пациенти с болест на сърцето (ishemicheskayabolezn, миокардит), с указания за kombinirovannomunaznacheniyu такива препарати да ги използват в minimalnyheffektivnyh дози, в случаи на високо riskavozniknoveniya аритмии медикамент произход следвай позволи редукция под нормално съдържание на калий, калций и магнезий в серум, и където ЕКГ следи QT интервал на удължение в излишък от 500 милисекунди или епизоди на вентрикуларна тахикардия pripoyavlenii otmenyatsootvetstvu ръководства лекарства
Oftalmotoksichnost че otmechenav редки случаи за някои