Хематология-основните въпроси за регулиране на растежа на тумора, медиирано от рецептор на IL-6

Липсата на цитокин специфични мембранни рецептори (например, IL-6 рецептор) не е пречка за активиране молекулни процеси на растеж gp130kletochnyh (пролиферация), диференциация belkovogosinteza или анти-апоптоза: в този случай включва tsirkuliruyuschimiv кръв gp 130 комплекси с разтворимата форма на цитокинен рецептор. Болни, през последните години, се оказа възможността за директно iskusstvennoyaktivatsii gp 130 молекули дори без участието на цитокини.

Накрая, с въвеждането на mikroimmunotsitofluorimetricheskih metodovpri използване на специфични моноклонални антитела poyavilasvozmozhnost оценка на функционалното състояние на рецепторния комплекс: активира или не е активиран. Начинът на 6-6 цитокин semeystvaIL активирана молекула преобразувател, не играе роля в този kontekstepervostepennoy.

Интерлевкин-6 рецептор (sIL-6R) се състои от две polipeptidnyhtsepey: а-верига - себе си е IL-6 рецептор (друго име gp80, CD126) - б-схема - общо transdutsernaya молекула (gp 130, CD130) в продължение на 6 различни цитокини [ 8] IL-6, leykemicheskogoingibitornogo фактор (LIF), онкостатин М (ОМ), кардиотрофин-1 (СТ-1), цилиарен невротрофичен фактор (CNTF) и интерлевкин-11 (IL-11). Цитокини предаване на сигнала в молекула gp130 клетъчната oposredovannocherez, наречени цитокини IL-6 семейство цитокини др130-iliprosto [9].

ОМ и LIF рецептори се наричат ​​gp190 и gp180, имат vysokuyustepen хомология с др130 и под влиянието на специфични лиганди (LIF, ОМ, СТ-1), или комплекс на CNTF с подходящ retseptoromobrazuyut с др130 хетеродимерен структура. Взаимодействие на IL-6i IL-11 със специфични рецептори води до следващите svyazyvaniyuobrazovavshihsya комплекси с др130 и хомодимеризация.

Последователността на взаимодействията в предаването на IL-6 vnutrkletki сигнал е: свързването на IL-6 в верига на IL-6R- prisoedineniekompleksa IL-6 / sIL-6R да gp130- ковалентна хомодимеризация др130-каскада на фосфорилиране интрацитоплазмено uchastiemJAK1, JAK2, TYK2, STAT1 , STAT3.

Регулаторен роля на gp 130 в тумори е било недостатъчно проучени. Isklyucheniemyavlyayutsya някои хематопоетичен тумор, и по-специално, mnozhestvennayamieloma при което убедително доказва, че активирането gp130pod влияние на IL-6 стимулира пролиферацията на злокачествени клетки пречи на апоптоза в тези процеси [5,7,10]. IL-6 - е moschnyyrostovoy и диференциращ фактор В клетки [14]. Това igraettsentralnuyu роля в растежа на туморни клетки на множествена миелома в [7], а също и в развитието на болестта на Кастелман [18]. IL-6 sinteziruetsyaopuholevym среда с голям клетъчен лимфом, СПИН assotsiirovannyhso [3], и неговото инхибиране може да осигури protivoopuholevoedeystvie [4]. Gp80 се изразява в значителна част bolnyhV-CLL и някои пациенти с В-клетъчен лимфом, нискостепенен [11].

Ние открихме, за първи път промяна епитопни структура на IL-6R (gp80 / gp 130) под действието на специфичен лиганд на IL-6 [2,17] .В опростена форма епитоп mozhetbyt рецепторен комплекс структура е както следва. На gp80 молекула е trigruppy епитопи [12] в активното място на свързване на IL-6 (blokiruyutsyamonoklonalnymi антитяло / МСА / M164 и М 195), в зоната на взаимодействие между др130 (моноклонално антитяло M182) не е свързан с работата на gp80 (М91) на молекулата е много по-gp 130 полиморфна антигенно съдържа 10 епитоп групи с писмо наименования за ОТА J [13]. Някои епитопи не влияят на gp130-tsitokinovvoobsche (група G и Н), или чрез функцията на IL-6 (епитоп С). Vzaimodeystvies gp80, свързани с епитопи В и димеризация - А. Podvliyaniem епитопи на IL-6 е промяна епитоп gp130.Na структура на базата на комбинация от епитопи, налични за ICA vydelit2 gp 130 може да се образува върху клетъчната мембрана: молекула в неактивно състояние (всички епитопи са достъпни за ICA - A + B + C +) молекула aktivirovannomsostoyanii (ниска или никаква експресия на функционален epitopov- а-в-с +).

Когато се изследва експресията на gp 130/80 в злокачествени клетки на хематологични злокачествени заболявания 118bolnyh ние открихме, че IL-6 рецептор naiboleeharakteren за В-клетъчни лимфоми периферни. Aktivirovannayaforma gp 130 е характеристика mantiynokletochnyh krupnokletochnyhV лимфоми и лимфоми.

Приблизително половината от пациентите изследвани с В-линеен leykozamii злокачествени лимфомни клетки експресират gp80 / gp130retseptor. В 47% от случаите открити gp80 и в 54% от случаите - gp130.Naibolee често? и? IL-6 рецептор вериги са ekspressirovanyodnovremenno. В рамките на В-комплекс линеен тумор gp130 / gp80ne се наблюдава с про-В ALL, предварително и пре-В ALL. Най chastotaekspressii др130 маркирани в лимфоми на мантията фоликуларни клетки (80%), когато голям В-клетъчен лимфом (75%) и B-CLL (62%).

Подробна имунофенотипни проучване е проведено в 76-bolnyhs Вложени левкемии и лимфоми. Експресия sdostoverno CD5 антиген намерени в по-голяма честота и още gp80 + др130 + gruppahv сравнение с антиген-отрицателни групи.

"активиран" фенотип gp 130, т.е. отсъствие (маскиране) на антиген разположени секции в dimerizatsiiili ковалентна свързващи места с gp80, се определя на 28% от пациенти с В-епитопи HLL.Sovokupnost др130 и още gp80 молекули различават от типичните"активиран" фенотип др130, срещащи се в mielomnyhkletkah под действието на IL-6. Във всички случаи маркиран maskirovkaekspressii А1 епитоп (димеризация). Въпреки това, наличието на В1-epitopaili липсва още gp80 молекули не изключват възможността aktivatsiigp130 различни от IL-6 семейство цитокини др130.

По-голямата част от пациентите с B-CLL в присъствието на мембрана ekspressiigp80 ​​/ др130 рецепторни комплексни епитопи всички vizualizirovaliss използване ICA. В някои случаи промяната в gp80 / gp130proiskhodilo ин витро епитоп структура под действието на IL-6. Това показва ofunktsionalnoy зрял IL-6R с B-CLL и opuholevyhlimfoidnyh способността на клетки да взаимодействат с IL-6. Значително откриване bolshayachastota "активиран" gp 130/80 otmechenapri В-клетъчни лимфоми периферни. В лимфоми с фоликуларен kletokmantii лимфни възли "активиране" gp130imela място в 75% от случаите, което е в 2,5 пъти по-често в сравнение с В-HLL.Vo всички случаи на голям В-лимфоми gp 130 е в aktivirovannomsostoyanii.

По този начин, данните в нашата работа в разбирането може okazatsyapoleznymi gp 130-медиирани механизми ryadanehodzhkinskih растеж на B-клетъчни лимфоми. Особено интересен е първата висока честота ustanovlennyyfakt експресията и активирането на ?? - ?? акцептор kompleksaIL-6 в лимфоми на фоликулярно мантия клетки на лимфен uzlov.Klinicheskaya приложимостта на изследването на този въпрос obuslovlenatem че клетъчен лимфом на мантията, диагностицирани при osnoveprintsipov РЕАЛНО класификация [6], се характеризират с най-лошото prognozomsredi В-клетъчни лимфоми. 5-годишната преживяемост при лимфом izkletok мантия не надвишава 30% [15], както и адекватни подходи за lecheniyuna днес не съществува.

Изследване на функционалното състояние kompleksaIL-6 рецептор в тумори е от голямо практическо значение. В nastoyascheevremya широко множествена миелома, nekotoryhV-клетъчни лимфоми и в редица солидни тумори набира immunoterapevticheskayataktika третиране въз основа на блокада-6 биологична активност. Тази блокада може да се извърши на различни нива: На нивото на IL-6, IL-6 рецептор, датчик др130. Първите две tipaimmunoterapii вече широко се използват в клиниката, третата prohoditpoka само експериментална проверка. Изолиране на пациенти kotoryhretseptor IL-6 е в активирано състояние, ще sdelatnovye имунотерапевтични подходи са по-целенасочени и следователно по-продуктивни.

Литература:

1. 1.Tupitsyn NN / Proc. Имунохистохимично diagnostikaopuholey човек. (Ръководство-морфолози лекари), Ed. PetrovS.V., Kiyasov AP // Publ "печатница"Казан през 1998 г., -C.138 - 153.

2. Autissier P., De Vos J., J. Liautard, Tupitsyn Н. и др. // International Immunology. 1998 г. - Vol.10.

3. Emilie D., Peuchmaur М., Maillot М. С. и др., J. // Clin.Invest. -1990.Vol. 86.P.148-159.

4. Emilie D., Coumbaras J., Raphael М. и др. // кръв. -1991.Vol.80.P. 498-504.

5. Ferlin-Bezombes М., Jourdan М., Liautard J. и сътр. // J. Immunol.-1998.Vol. 161.P. 2692-2699.

6. Harris N. L., Jaffe Е. С., Stein Н. и др. // кръв. -1994.Vol.84, N5.P.1361-1392.

7. Kawano М., Hirano Т., Matsuda Т. и сътр. // природата. -1988.Vol.332.P. 83-85.

8. Kishimoto Т., С. Akira, Narasaki S. и др. // кръв. -1995.Vol.86, 4. стр 1243-1254.

9. Klein Б. // Curr. Opin. Hematol. -1998.Vol. 5.P. 186-191.

10. Klein В., Zhang S.G., Jourdan М. и др. // кръв. -1989.Vol.73. -P.517-526.

11. Lavabre-Bertrand Т., Exbrayat С, Liautard J. и сътр. //Brit.J. Haematol. -1995. -Vol.91. -P.871-877.

12. Liautard J., Gaillard J.P., Mani J.C. и др. // Eur. CytokineNetwork. -1994. -Vol.5. -P.293-300.

13. Liautard J., Sun R.X., Cotte Н. и др. // цитокини. -1997.-vol.9, N4. -P.233-241.

14. Snick V. // Ann. Rev. Immunol. -1990. -Vol.8. -P.253-257.

15. Не-Hodgkin`s класификация лимфом проект. //Blood.-1997. -Vol.89. -P.3909-3918.

16. Tupitsyn N. Н., Frenkel М.А., Rudinskaya T.D. и др. //Int.J. Рак. -1996. -Vol.68, N2. -P.160-163.

17. Tupitsyn Н., Kadagidze Z., Gaillard J.-P. и др. // J. Clin.Lab. Haemat. -1998. -Vol.20. -P.1-8.

18. Yoshizaki К., Matsuda Т., Nishimoto Н. и др. // кръв. -1989.-Vol.74. -P.1360-1367.