Нови лекарства за лечение на вирусен хепатит

spisokvirusnyh хепатит разширена през последните няколко години. Заедно с по-рано известен virusnymigepatitami (SH) A (HAV), В (HBV), С (HCV), D (HDV), Е (HEV) byliidentifitsirovany патогени хепатит G, F и TTV.
В клиничната практика, лекарите често stalkivayutsyas VG неизвестна етиология, когато е налице клинично-biohimicheskayakartina HS, но вече добре познати маркери за хепатит липсват.
Всички те, с изключение на HBV, наречена РНК soderzhaschimivirusami, представители pikornovirusov семейства (HAV), gepadnovirusov (HBV), флавивируси (HCV).
Основният проблем е infektologii parenteralnyeVG HBV и между тях, С и D. Той е свързан с тях основната protsenthronicheskih хепатит, чернодробна цироза и първична gepatotsellyulyarnyhkartsinom [1-9].
След откриването през 1989 г. на ВКС, известен raneekak SH-A, B, стана ясно, че основният процент от всички hronicheskihporazheny дроб отчетени HCV-инфекция. В 75-80% sluchaevostry хроничност на края HCV [10].
Също толкова трудна ситуация с HBV, zabolevaemostkotorym, според приблизителни оценки, до 30% obscheyzabolevaemosti SH. ежегодно

Досега ostaetsyadiskutabelnym въпрос относно времето на началото на HCV терапия, Dozy продължителност на лечението, законосъобразността за лечение на пациенти в HCV-инфекция latentnoyfaze с нормални трансаминази [19-27].
По отношение на лечението на пациенти с хронична virusnymgepatitom (CVH) C, а след това се обобщават данните от многобройни publikatsiyotechestvennyh и чуждестранни автори, можем да кажем, че в poslednie2 години се наблюдава тенденция към увеличаване на дозата на IFN и удължаване srokovterapii до 12-24 месеца [22, 28-34].
Като цяло, въпреки доказателствата и protivopokazaniyak терапия IFN, ясно е, че всеки пациент изисква individualnogopodhoda и IFN третиране предписани лекарства трябва да бъдат внимателни, оправдано.
Таблица. 2 са представени най-широко ispolzuemyepri SH IFN препарати.
Като стандартно лечение за пациенти VGVsemirnaya здравна организация препоръчва алфа-2а Roferon А IFN - първо на IFN, получен чрез рекомбинантна техника [35-37].
Широко се използва родния IFN (НПО"вектор", Русия), Интрон А, която принадлежи към групата на алфа-2Ь-IFN.Po очевидно ефективност на тези средства се дължи на факта, че chtop аминокиселинни последователности най-подобни на chelovecheskomuIFN.
Списък IFN предложен за лечение на SH postoyannorasshiryaetsya. По този начин, нови лекарства - alfaferon, rekombinantnyyalfa-2, IFN - heberon Alpha-P.
Много обещаващ preparatpeginterferon (Pegasys), който е сложен rekombinantnogoalfa-IFN-2а (Roferon А), с полиетилен гликол, като preparatbolee устойчиви на протеази и значително удължава egoeffekt. Продължително отделяне от тялото поради IFN prisutstviyupolietilenglikolya прави възможна дестинация preparata1 веднъж седмично, в сравнение със стандартното лечение preparatamiIFN.
Лечението с пегилиран интерферон при доза от 180 мг vyzyvalostoyky положителен отговор в 36% от 155 пациенти с анулиране HCV.Sravnitelny анализ на пегинтерферон-а и IFN, свързани с непоносимост, бях 6 и 5% съответно.
Таблица 3. Ефикасността на лечението на деца, страдащи от HCV hronicheskimiformami, с помощта на различни антивирусни лекарства

Фиг. 5. Сравнителна ефикасност tabletirovannoyformy tsikloferona с HCV-инфекция в наркомани и лица без narkoticheskoyzavisimosti

Effektivnostipeginterferona проучване на пациенти с цироза вирусен etiologiipokazalo че неговата ефективност е 5 пъти effektivnostroferona А. След 6 месеца след края на лечението пациентите stsirrozom черния дроб получава пегинтерферон и Roferon А, ustoychivyyotvet наблюдава при 29 и 6%. Отмени пегинтерферони Roferon А поради тромбоцитопения и 6 е 19%, но поради левкопения 11 и 14%. Общите показатели анулират preparatovsostavlyali 14 и 10%, съответно.
Известно е, че по-малко реагира добре на лечението с bolnyelibo HCV генотип 1b вирус или висока степен viremiik началото на лечението, както и пациенти с цироза. Vsrednem те представляват 50% от така наречените не-отговор на интерферон pervichnyykurs пациенти [38].
Предвид този факт, както и факта, че не rasprostranenieinfektsii бъде силно ограничено, много aktualnymstal търсене на нови антивирусни лекарства, които са ефективни в lecheniiHCV инфекция.

Перспективи terapiiKombinirovannaya комбинирана терапия (СТ) с IFN ribavirinomv сега е световен стандарт за лечение на HCV инфекция.
Важно е, че HCV антивирусно рибавирин effektpri на прави само в присъствието на IFN (monoterapiyaribavirinom неефективно) и предотвратява образуването на хепатит С rezistentnostivirusa за терапия [39]. Въпреки, че 20-25% от пациентите на рибавирин fonemonoterapii нивата на трансаминазите се нормализира, posleotmeny на наркотици връща висока производителност Alti AST.
Механизмът на действие на рибавирин е да kontsane неясна, въпреки че е известно, че е конкурентен ingibitorominozinmonofosfatdegidrogenazy. Рибавирин намалява vnutrikletochnyypul гуанозин трифосфат (GTP), който косвено soprovozhdaetsyasnizheniem синтезата на вирусната РНК. Рибавиринът може izbiratelnonakaplivatsya в моноцити, лимфоцити и еритроцити vozdeystvuyatakim начин екстрахепатална огнища HCV-инфекция.
Рандомизирано контролирано issledovanieKT рибавирин и интерферон като начална терапия HCV pokazalouvelichenie забавено отговор 2-кратно. Освен това, при пациенти с vysokoyreplikativnoy активност - повече от 3 милиона GE / мл - 10 разкрива kratnoevozrastanie постоянна честота отговор в сравнение с monoterapieyIFN (41 и 4%, съответно). Пациенти с ниско kontsentratsieyvirusnoy РНК - по-малко от 3 милиона GE / мл - се наблюдава преобладаване effektivnostiKT в сравнение с монотерапия с IFN. постоянна честота otvetasostavlyala 29 и 25%, съответно [40] (фиг. 1).
При пациенти с HCV първоначално високи нива viremiiudlinenie времето CT от 24 до 48 седмици от 10% увеличава ефективността, докато при пациенти с ниски нива на виремия raznitsymezhdu значителни нива на ефективност намерени не е [41].
Когато CT генотип 1b IFN с рибавирин techenie24-48 Седмици 2-3 пъти по-ефективни от монотерапия с интерферон. Upatsientov генотип 1Ь-24 nedelnogokursa CT може да бъде достатъчно в случая urovnyaviremii първоначално ниска (по-малко от 2 милиона GE / мл) и на ниво на виремия mlngE повече от 2 / мл изисква 48-седмичен курс на CT. С други генотипове byvaetdostatochno 24-седмичен курс, независимо от CT urovnyaviremii [42, 43].
Много изследвания са посветени effektivnostiKT при назначаването му като препредаване след курс monoterapiiIFN [44-47].
Това чуждестранна литература svidetelstvuyuto, че по време на CT като ре като се използват стандартни дози 1000-1200mg се наблюдава интрон А и рибавирин за 24 седмици постоянен отговор в 16% от пациентите не отговарят на първичен разбира monoterapiiIFN и 52% от пациентите с пациенти рецидивиращо заболяване (Фигура 2). Редица произведения са показали, че пациенти с генотип 1brezhe реагират на CT, и наличието на цироза на черния дроб не засяга eeeffektivnost [48].
Друг начин за използване на CT - нейната започвайки с IFN vysokihdozа и по-интензивно дневно. Това pozvolilodobitsya намали концентрация на HCV РНК в първите часове и дни lecheniyas изчезването й в края на 4-12 седмици на лечение, yavilosblagopriyatnym предиктор на развитието на резистентни otvetau 85-90% от пациентите [48].
Всичко се съдържа около CT HCV-инфекция preparatamiIFN и rabavirina намалена до следното правило vydvinutymna 34-ия конгрес на Европейската асоциация за изучаване на черния дроб (Фасл): CT показан при лечението на 3 групи пациенти - първични пациенти с пациенти с хроничен хепатит С, които не отговорят на първата година монотерапия IFN и bolnyhs рецидив на заболяването след първия курс на монотерапията с интерферон. Пациенти с рецидивиращо заболяване и заразени с НСV генотип 1, trebuyutbolee дълго приложение 48-седмичен RT. Пациентите neotvetivshihna първичен монотерапия курс на интерферон, ефективността на CT povyshaetsyapri продължително ежедневно приложение на интерферон и рибавирин.
Напоследък се опитва dalneyshegosovershenstvovaniya CT дължи на промяната на неговите компоненти.
Предвид факта, че СТ ispolzovaanie IFTS рибавирин ефективно за HCV-инфекция, P.Marcellin приложение issledovalrezultaty 1000-1200 мг рибавирин preparatompeginterferonom с нова доза от 180 мг на 1 седмица 24-48 седмици. Na48 на седмица 14 (70%) от 20 пациенти с вирусна РНК в syvorotkekrovi не е определена.
Има индивидуални данни в литературата за ispolzovaniikombinatsii IFN с антивирусно лекарство амантадин [42] в lecheniihronicheskih HCV форми. При пациенти, лекувани с IFN амантадин до 6 месеца на лечение вирусологичен и биохимичен ниво otvetasostavlyal 20-30%. Обещаващ е използването troynoyterapii IFN на + рибавирин + амантадин при пациенти не otvetivshihna IFN монотерапия [49].Lamivudine. Lamivudine zarekomendovalsebya лекарство като ефективен агент за лечение на хроничен HBV, се понася добре. Показани продължителна употреба на ламивудин (до 3 години), тъй като процентът на пациенти с траен отговор на lechenievozrastaet с увеличаване на продължителността на лечението. Naznachenielamivudina рамките на 1 година, 2 години и 3 насърчава устойчиви otvetuu 16, 23 и 35%, съответно (Фиг. 3). Въпреки това, lamivudinsposoben предизвикват мутации HBV на. Приложение в techenie1 година наркотици допринася за избора на мутирали варианти на вируса при 13% от пациентите в рамките на 2 години - от 39% до 3 години - 49% от пациентите.
Важно е да се подчертае, че ламивудин mozhetbyt прилага в случаите, когато лекарствата интерферон protivopokazany.Eto отнася декомпенсирана цироза с HBV-infektsiiili когато IFN непоносимост развива. Лекарството показва takzhebolnym на имуносупресивна терапия след transplantatsiipecheni.
Въпреки това, използването на ламивудин при хронични форми bolnyhs HBV и HDV инфекция не е ефективен.
Използването на лекарства за лечение на IFN HS при деца е ограничен, поради явления, причинени imipobochnyh. За употреба при педиатрични пациенти spetsialnobyl развит вътрешен продукт viferon.
Viferon е комбиниран препарат, съдържащ рекомбинантен алфа-2 интерферон (Реаферон) и антиоксиданти (токоферол ацетат, аскорбинова киселина). primenyayutv Лекарствената ректални супозитории, което позволява prolongirovattsirkulyatsiyu IFN в серума и да се избегнат страничните ефекти, които се появяват при парентерално приложение на IFN.
Установено, че когато хроничен вирусен хепатит при деца с процес vyrazhennoystepenyu активност и чернодробна цироза наблюдава ugnetenieinterferonogeneza и значително намаляване на кръвното антиоксидант sposobnostiplazmy [50]. Използване на алфа-токоферол vitaminomS, намаляване на активното място на витамин Е, причинява sinergidnyyeffekt тези антиоксиданти с усилване interferonogenezav кръвни клетки.
Синергичен ефект се простира до antivirusnoedeystvie алфа-2 IFN, част от viferona. Антивирусна активност vozrastaetv 10 пъти.
Комбинираното използване на лекарства povyshaetsohrannost хепатоцити.
Клинични изпитвания за лечение на viferona deteyraznogo възраст с хроничен с НВV, за HCV, На HDV-инфекции, възникнали с минимално до тежка степен на активност на процеса, както и цироза на вирусна етиология показват, че posle6 viferonoterapii-месечен курс в доза от 1-2 милиона Ш (3 милиона IU) дневно, първична ремисия се съобщава в 78% patsientovs HVGB , постоянна отговор на лечението - 38% от пациентите, а при vremyakak HVGC - 44 и 23%, съответно (Фигура 4). След provedennogokursa лечение на пациенти с продължителна ремисия на sostavlyali82 HBV и HCV% - 33%. доза 3милиона IU IFN-алфа е оптимална в HVGB на лечение от povysheniedozy формулировка до 5 милиона IU не доведе до повишаване protsentabolnyh с ремисия. Страничните ефекти са типични inektsionnyhpreparatov IFN се откриват дори след продължително primeneniiviferona [51-57].
Резултатите от предварителни проучвания и poluchennyeN.I.Kuznetsovym E.S.Romanovym, ни позволяват да се каже vozmozhnomprimenenii Betaleukin при лечението на пациенти с HCV [58]. Rekombinantnyyinterleykin Betaleukin 1-бета се прилага в доза от 5 нг / кг / ден vnutrivennokapelno 7 инжекции в продължение на 10 дни. Issledovaniebylo проведено върху 10 пациенти с хепатит С и 6 пациенти с mikstgepatitomB + В. Всички пациенти отбелязват намаляване на нивата на трансаминазите, 8 от 10 пациенти с HCV и 6 със смесена хепатит В + С вирусна РНК в серум се определя Kroviniu.
J.Schlaak и сътр. obnadezhivayuschierezultaty публикувана на използването на интерлевкин-2 при лечението на HCV hronicheskihform. Изследването е проведено върху 12 пациенти, които не са предварително otvetivshihna IFN монотерапия и третирани като повторно курс на интерлевкин-2.Okazalos че лекарството е селективно effektivnostyuv срещу определени HCV квазивидове [59]. Има съобщения на домашно oprimenenii интерлевкин-2 - ronkolejkinaпри пациенти с хронична HCV инфекция.
Ценна допълнение към интерферон ostryhi CVH е използването на индуктори на IFN.
Проведено обширна система за тестване gruppinduktorov IFN различно естество (tsikloferon, amiksin, neovir, ridostin) показва, че тяхната антивирусна активност в предварително определени tselomsovpadaet активност на екзогенен IFN [60].
Важно предимство на тези лекарства yavlyaetsyatot факта, че тяхното използване е синтезирани sobstvennogoendogennogo IFN, което прави използването на тези лекарства по физиологични.
По този начин, в случай на Cycloferon е predlozhenapreryvistaya начин на приложение, което predpolagaetinduktivny механизъм на действие, като се вземат предвид биологични tsiklotveta имунокомпетентни клетки за индуциране на IFN vyrabotkiendogennogo [61].
Приложението на 2 мл 12,5% разтвор tsikloferona интрамускулно 1, 2, 4, 6, 8 дни при пациенти с умерена форми HAVpokazalo неговата ефикасност в 82.6% от пациентите.
Анализ на данните, получени чрез прилагане на комплекс терапия tsikloferonav прогресивно курс на остра HBV vdoze 2 мл 12,5% разтвор интрамускулно с 1, 2, 4, 6, 8, 10, 13,16, 19, 21-те дни разкриват неговата ефективност като метод за получаване preduprezhdayuschegohronizatsiyu. Дългосрочно наблюдение на пациенти, perenesshimiostry HBV и се обработва tsikloferon показа, че хроничен хепатит 2.3% sluchaevu са оформени, докато в групата, nahodivsheysyana основна терапия - в 11.8% от случаите.
Използването на формата за инжектиране tsikloferonau пациенти с остра HBV-инфекция води до заключения за неговата ефективност. [62] Tsikloferon е използвано също и при пациенти с HBV и HCV hronicheskimiformami на, както и при лечението на деца, страдащи от HVGC. Upodrostkov с фон на HCV opiomania активно лекарство zarekomendovalsebya имуномодулаторен агент като ефективен [63].
Tsikloferona проучване на ефикасността при деца с хроничен хепатит форми показа, че preparatvyzyvaet забавено освобождаване, който се определя на 1-2MeS след приключване на лечението. Ефективността на лечението на деца с HVGC, като се използва различно противовирусно preparatovprivedena маса. 3 [61].
Назначаване индуктори на IFN показани в vysokomsoderzhanii а-IFNsyvorotki кръв. Така например, в по-големи деца, дългосрочно (повече от 3-5 години), страдащи от HVGC, в 75% от случаите, има високи нива наа-IFN, така че е препоръчително да се назначи индуктори на IFN.
Избор на лекарството при тези пациенти може да byttsikloferon. В малките деца (под 6 години) с dlitelnostyubolezni-малко от 3 години 90% от регистрирания ниско pokazatelia-IFN, така че да използват наркотици ratsionalnymyavlyaetsya а-IFN [61].
Трябва да се счита като обещаващ приложение kombinirovannyhskhem терапия (едновременно задача + IFN IFN индуктор) (например, viferon + tsikloferon), за да се предотврати изтичане на ремисия, което се постига в голям процент от случаите, веднага след лечението.
Обещаващи резултати са получени priprovedenii клинични изпитвания на нова формулировка на таблетка tsikloferonav лечение на пациенти с остър страдание HCV-инфекция narkoticheskoyzavisimostyu [64].
24-седмично cycloferon tabletkahu терапия на пациенти с остра HCV инфекция води до нормализиране на биохимичен pokazateleyu 40-50% от наркомани и 50-100% от пациентите без narkoticheskoyzavisimosti. В групата от пациенти, получаващи интерферон лекарство, normalizatsiyatransaminaz се наблюдава само в 13% от наркомани и 33-50% от пациентите, които не се използват средства (Фиг. 5). Разследване pokazateleyIFN статус показва, че при пациенти, приемащи tsikloferona 38% bolnyhnarkomaniey нормализирани продукти а-IFN и 25% от пациентите narkomanieyvozrosla продукти г-IFN. В контролната група от пациенти, получаващи preparatyIFN, в наркомани не повишена продукцияа-производство IFN г-IFNnormalizovalas само в 20% от случаите.
И накрая, трябва да се спомене на средствата patogeneticheskoyterapii HS. Justified прилагане на съществените фосфолипиди се (EFL) и урсодеоксихолева киселина (UDCA) в HCV лечението hronicheskihform. Механизмът на действие на UDCA е неговата ingibiruyuschemvliyanii холестаза. Тъй като независим стойност в terapiiVG урсодеоксихолева киселина не е, че е целесъобразно kombinirovannoenaznachenie IFN препарати [65-69].
Назначаване конвенционални дози а-IFNv продължение на 24 седмици, както и основни фосфолипиди kapsuly3 до 2 пъти на ден по време на терапия IFN и след това още 24 nedposle края на лечението показват намаление в IFN veroyatnostiretsidiva заболяване. Очевидно е, че ефективността на такова положително въздействие terapiizaklyuchaetsya съществено fosfolipidovna стеатоза, която в 30% от случаите на детектиран когато morfologicheskomissledovanii чернодробни биопсии на пациенти с хронични форми HCV [70].
Сравнителна оценка на клиничните и биохимични pokazateleyv групи от пациенти с хронична HCV reaktivatsiiinfektsionnogo форми фаза в процеса на монотерапия IFN и CT standartnoyskheme с IFN ursofalk (10 мг / кг на ден) или с IFNЕссенциале (2 капсули 3 пъти дневно в продължение на 6 месеца) показват, че добавянето Ессенциале ursofalkaprivodilo и по-бързо и трайно намаляване на ALT не okazyvayapri този ефект върху динамиката на HCV РНК.
Цел растително чернодробно maksarai Lohein показа, че тези състави без да се упражнява vliyaniyana серологични маркери за хепатит, до известна степен, синдром sposobnyredutsirovat цитолиза и намаляване на клиничните laboratornyeproyavleniya холестаза [71].
В момента в процес на клинично ispytaniyaotechestvennye лекарства за лечение на SH - phosphogliv alloferon и maksamin, ентекавир и Lobucavir.
Обект на вниманието на учените yavlyaetsyavirusny NS3 протеин, който е в процес на HCV осигурява разплод "рязане" вирусни протеини и kopirovanieRNK. Част от протеин, който осигурява първия метод, наречен протеаза, и от друга страна - хеликаза. Някои фирми проведени rabotanad лекарства, които селективно инхибират протеазата NS3 aktivnostbelka.
Наскоро имаше съобщение Обща HospitalCorp. създаване генетичен терапевтична ваксина osnoverekombinantnyh РНК молекули, съдържащи nestrukturnyhbelkov последователности.
В клинични проучвания nahoditsyapreparat VX-497, в своята сила, подобни на рибавирин, но десет пъти по-ефективни.
Като цяло, РГ и особено HCV терапия остава ochenslozhnoy и спешна задача днес. Само primeneniepreparatov интерферон или интерферон плюс рибавирин CT prihronicheskih форми на HCV и в HVGB - ламивудин трябва priznateffektivnymi методи за лечение на тези заболявания. Prodolzhayuschiysyapoisk нови интензивни наркотици оферти се надяват, че vobozrimom бъдеще да можем да създадем нов и ефективен lekarstvennyepreparaty срещу HS.