Индиректни антикоагуланти

Тромбоза на различни места е една от водещите причини за инвалидност, смъртност и намаляване на продължителността на живота на населението, които обуславят необходимостта от широко приложение в медицинската практика, лекарства с антикоагулантни свойства.

Специално място в сферата на превенция на тромбоза принадлежи на орални антикоагуланти. Антикоагуланти на непряко действие (АЕЛ) са различни, тъй като са по-дълго време (месеци, години) се използва не само в болниците в различни области, но също и в извънболничната (дом) околната среда, под формата на освобождаване под формата на таблетки и много пъти по-евтино, отколкото антикоагуланти на пряко действие, което въведе инжекция.

лечение AED (витамин К инхибитори) в света получава 1 от 200 пациенти, а в Русия - само един в 10000. В последните години, подновен интерес в терапевтични и профилактични АЕЛ при пациенти с различни патологични състояния на сърдечносъдовата система, неврологични, онкологични, ортопедични заболявания, преди и след операцията, когато са придобити, и генетично причинени тромбофилия. Този интерес се е увеличил още повече поради появата на руския пазар един от най-добрите продукти от тази група - Vafarina. В Русия, 85% от пациентите, които се нуждаят от лечение на IDA, да вземе fenilina, в Русия 90% от клиниките контролира лечението с АЕЛ, които се определят само индекса на протромбиновото !!! В Русия не съществуват стандарти за продължителността на лечението с АЕЛ.

Всички антикоагуланти на непряко действие са разделени на три основни групи: Monokumariny - zarfarin (Coumadin), Marcumar (falitrom, likvomar, фенпрокумон), sinkumar (atsenokumarin, Синтра, nikumarol) - bishydroxycoumarin - г и кумарин (bisgidroksikumarin, dikumarol) tromeksan (pelentan, neodikumarin) - indandiona - fenilin (фениндион, дин-Devant) dipaksin (difenadion) omefin. третата група от лекарства от употреба по света поради нестабилността на тяхното действие, токсичност и редица сериозни странични ефекти.

В зависимост от скоростта на продължителността на началната hypocoagulation ефект на въздействието на АЕЛ също са разделени:

А - на vysokokumulyativnye с дълга продължителност на действие (sinkumar, bishydroxycoumarin);

Б - лекарства със средна кумулативни свойства (pelentan, neodikumarin) и Б - бързо (10-12 часа от началото на приемане) с кратко (около два дни) следствие. Последните включват варфарин - с ранно hypocoagulation ефект (в сравнение с други кумарини), и бързо елиминиране на отрицателни явления при по-ниски дози или пълното му прекратяване.

Основният механизъм на действие на IDA - крайните етапи на блока синтез (G-карбоксилиране) в чернодробните клетки витамин К-зависими коагулационни фактори (FVII, FX, FIX и FII - протромбиново) и две физически антикоагуланти - протеин С и неговия кофактор протеин S (в по-малко и не-прогресивна форма) (Фиг. 1).

Фиг. 1. Схема на действие на непреките антикоагуланти.

Действието на витамин К се появява в последния етап от синтеза на фактори на кръвосъсирването: FVII, FX, FIX и FII, както и естествени антикоагуланти - протеин С и му ко-фактор - протеин S. Преходът неактивни зимогени в активна форма се появява като резултат korbaksilirovaniya остатъци на глутаминова киселина в тези vitamin- К-зависими протеини. Когато активирани фактори на кръвосъсирването korbaksilirovannaya глутаминова киселина се свързва с калций и с него е приложен към фосфолипидите на клетъчната мембрана (рецептори тромбоцити, ендотелни клетки). По време на карбоксилиране на витамин К се окислява до епоксид, и след това се възстановява в активна форма, използвайки редуктаза. Варфарин инхибира витамин К редуктаза и витамин блокове разтваряне К епоксид на активен ензим форма (Фигура 1) Степента на инхибиране на витамин К зависима epoksidreduktazy на концентрация варфарин в черния дроб, което от своя страна зависи от дозата и фармакокинетичните характеристики на лекарството в пациента.

Скоростта на намаляване на активността на всичките четири фактори на кръвосъсирването под влиянието на АЕЛ варира. Първата намалена FVII, по време на който му на полуразпад в плазмата е 2-4 часа, след което FIX и FX, които половин периоди до 48 часа, а последният - FII (протромбин), след около 4 дни след началото на антикоагуланти. Същата последователност се случва и нива възстановяване фактор след абстиненция: бързо нормализирана FVII, по-късно - FIX и FX, а след това - протромбин (няколко дни).

Очевидно е, че с този механизъм на действие на АЕЛ им антикоагулантния ефект, не се извършва незабавно.

Доказано е, че ефективността на антитромботично действие се дължи на намаляване на концентрацията на плазма FII - протромбин. Следователно, когато прехвърляне на пациента от директни харак- антикоагуланти (нефракциониран хепарин или LMWH) до поддържащо лечение или профилактика на тромбоза, АЕЛ трябва да се прилагат в продължение на 3-4 дни, докато анулиране хепарини, т.е. пациентът трябва да получи варфарин с лекарства, хепарин група в същото време в продължение на 2-3 дни. Ако АЕЛ са назначени след премахването на хепарин, създаден период от време, когато пациентът е извън влиянието на антикоагуланти, и по-голяма от тромбоза процес може да се проведе по същото време - ефектът на "рикошет" (ефект на абстиненция). Така че премахването на хепарин без дестинация в рамките на 3-4 дни от IDA е грубо тактическа грешка, изпълнен със сериозни усложнения - retsedivy тромбоза. И, обратно, ако е необходимо, прехвърляне на пациент с AED да получа хепарин, пентазахариди (Arixtra) или други антикоагуланти на пряко действие е необходимо, преди те да отмените, и след 2-3 дни, за да започне директно впръскване на антикоагуланти.

През 1940 г. група американски биохимици от Уисконсин под ръководството на К. Link`a отпуснати от сладка детелина силаж изложени, токсично вещество - dikumarol, причинена от 20-те години на XX век в северните щати на САЩ и Канада, смъртта на голям брой добитък. Това дикумарол (3-3`- метил 4-бис хидроксикумарин), което води до намаляване на критичния коагулационни фактори протромбин та комплекс е причината "сладък детелина заболяване" - фатален хеморагичен диатеза кръв. Dikumarol първоначално се използва като отрова за плъхове, наречено ВАРФАРИН (От името abviatury компания - Wisconsin Аlumni Reseach Foudation, да създавате и да го продават), и то само от 1947 година, която започна на лекарството трябва да се използва при лечението на инфаркт на миокарда.

Варфарин е регистриран в Комитета на Руската федерация Фармакологична в края на 2001 г. и сега е широко представена в местния фармакологична пазар. В момента, варфарин е почти универсално заменя всички други АЕЛ, но неговото широко въвеждане в клиничната практика не е възможно без лабораторен контрол на организацията на дейността си за правилното избора на дози от лекарството.

Както се използва в клиничната практика Варфарин представени като лявовъртящ рацемично съединение (фиг. 1), която при хората има висока активност от дясновъртящи. Лявовъртящ изомер варфарин бързо се метаболизира в черния дроб и неговите метаболити - неактивни или слабо активно съединение се отделя чрез бъбреците. Варфарин няма пряко влияние върху вече образувани съсиреци. Целта на лечението варфарин е да се предотврати допълнителни кръвни съсиреци и увеличаването на техните размери (обобщение патологичен процес коагулация) и да предотврати вторични тромбоемболични усложнения, които водят до различна степен на тежест или ефекти на внезапна смърт.

Антиконвулсанти на работа, когато е необходимо е показано дълъг и непрекъснато антикоагулантна терапия или профилактика, когато наличието или венозна тромбоза заплахата retsediviruyuschee различни места, по-специално при високи ileofemoralnyh тромбози и венозна тромбоза таза, които определят висок риск от РЕ. Непрекъснато продължителна употреба на AED показано на пароксизмална или персистираща атриална фибрилация, особено атеросклеротична и, когато е необходимо, в рамките на предсърдно тромб, който е високо рисков фактор за инсулт. Дългосрочен прием AED е показан с изкуствена клапа на сърцето, когато вероятността от развитие на тромбоемболични усложнения е много висока, особено през първите няколко години след протезата. Живот антитромботична терапия е показан за редица наследствено или придобито тромбофилия: дефицит на антитромбин III, антифосфолипиден синдром.

Продължителната употреба на AED показано в комбинация със сърдечно-селективен бета-блокери за лечение на хипертрофична и разширена кардиомиопатия, тъй като паралелно с развитието на сърдечна недостатъчност има висок риск от интракардиално кръвни съсиреци и, следователно, исхемични удари на различни вътрешни органи - СК система.

Подобен продължително (най-малко 3 месеца) прилагане на AED показано след използването на хепарин при ортопедични пациенти след пластмасови крайниците ставите, при лечението на костни фрактури (особено долните крайници) и имобилизирани пациенти за профилактика на DVT и ТЕ.

Основният начин за контрол hypocoagulation ефект на АЕЛ е тест за протромбин, който се извършва в съответствие с препоръките на СЗО от предложената през 1937 г. Kvikuom метод. През последните десетилетия, методологията на това изпитване и оценка на резултатите е модифициран основава на определянето на индекса на протромбин (в%), като се използва произволна проба от нестандартни тромбопластиново чувствителност, което позволява правилно освободи и следи терапевтични ефекти на АЕЛ. За съжаление, тази техника се използва широко в много лечебни заведения на Руската федерация и е лоша практика.

В момента, в съответствие с препоръките на СЗО в световната медицинска практика контрол адекватност на IDA извършва от международно нормализирано съотношение (сименс) протромбин тест тема "Чувствителност Index" (ISI), тромбопластиново реагент. Използване на стандартизиран тромбопластиново в protrombi-нов тест минимизира разпръскването на многократни изследвания, за да се оцени ефекта на АЕЛ hypocoagulation (фиг. 2).

Фиг. 2. Изчисляване на маса сименс - международното нормализирано съотношение в sopostanovlenii измерва индекса на протромбиновото: ISI - Международен Sensitivity Index

Поради чувствителността на индекса на тромбопластин използва, сименс определя чрез изчисляване:

Таблица 1 показва методи сименс изчисление, в зависимост от големината на ISI открива при тромбопластиново произведени от различни фирми.

Таблица 1. Примери сименс изчисление, в зависимост от големината на ISI

Анализ на брой големи мултицентрови проучвания, проведени през последните години показва, че активността на варфарин protivotrombaticheskaya същото време поддържа сименс в 2.0-3.0, и с увеличаване на индекса е значително увеличена до 3.5-4.5 честотата и тежестта на кървене усложнения. Тези изследвания са показали, че пациенти с рак и пациенти в напреднала възраст (> 75 години) hypocoagulation ефект на варфарин е достатъчна, когато сименс = 1,4-1,7.

Всичко това води до преразглеждане на предишните препоръки за по-интензивно антикоагулантна терапия, основният недостатък на което е риск от кръвоизлив и че големи дози на кумарин, в началния етап на тяхното използване да предизвика значително намаляване на кръвните нива на основната физиологичен антикоагулант - C протеин и S.

INR = 24/11 = 2,21,2 = 2,6

Получените резултати позволиха на 24 февруари 2003 година. САЩ националните институти на здравеопазването, за да се спре мултицентрово проучване мащабна за профилактика на рецидивиращ венозен тромбемболизъм (PREVENT). Независим група мониторинг установено високо предимство на ниска доза варфарин в превенцията на венозна тромбоемболия. Терапевтичната доза на варфарин е сименс - 1,5 до 2,0.

Клинично значими промени в потенциала коагулация на кръвта след първата доза на варфарин не се появяват по-рано от 8-12 часа, максимален ефект наблюдава след 72-96 часа и след ефекта на дозата може да бъде от 2 до 5 дни.

Понастоящем използването на конвенционален ранна начална болус ( "повишаване") варфарин не се препоръчва поради реална заплаха бързо намаление в нивата на природни антикоагуланти (C и S протеини) в сравнение с FII (protrambin), който може да предизвика ефект "обратен" - тромбогенезата , терапия Варфарин се препоръчва да се започне с поддържащи дози от 2,5-5 мг. По-ниски начални дози, посочени в пациенти, по-възрастни от 60 години, роден в Азия, особено тези на китайски националност, при пациенти с увредена бъбречна и чернодробна функция, хипертония, както и съпътстваща терапия с лекарства, които увеличават антикоагулантен ефект на варфарин (алопуринол, амиодарон. Ранитидин, симвастатин, анаболни стероиди, омепразол, стрептокиназа, сулфонамиди, тиклопидин, тироидни хормони, хинидин).

Анализ на брой големи мултицентрови проучвания, проведени през последните години показа, че антитромботична ефикасност на кумаринови антикоагуланти група, като се поддържа приблизително същата сименс в 2.0-3.0 или по-висока, но стойност сименс >3.5 честотата и тежестта на кървене се увеличи значително (фиг. 3).

Фиг. 3. График честота на тромбоемболични събития и кървене в зависимост от нивото сименс.

В момента варфарин опит в клиничната практика може да се препоръча в началната фаза на лечение с варфарин доза не повече от 5 мг на ден, с последващо адаптиране на дозата на динамика стойности сименс, която в по-голямата част от клинични ситуации трябва да се поддържа в границите на 2,0-3, 0, и при пациенти, по-възрастни от 65 години - на нива от 1.4 до 2.0.

Всички хеморагични усложнения са разделени под антикоагулантна терапия: минимум - microhematuria, кръвонасядане или петехии вид, причинени от груби текстил, кърпа с хигиенично измиване маншет при измерване ad- малък - видими за хематурия око (урина розово или цвят "месни помия"), спонтанни кръвотечение от носа, наличност sinyakov- голям - стомашно-чревно кървене, кръвоизлив в серозни кухини (плеврата, перикард, перитонеума) ретроперитонеални и вътречерепен кръвоизлив, хематурия, придружени от освобождаване на кръвни съсиреци и бъбречни колики. Според обширни рандомизирани и ретроспективни проучвания, обобщени в материалите на консенсус антитромботична терапия американски, правилно рационализирана лабораторно проследяване сименс за антикоагулантния ефект на варфарин, честотата на малки кръвоизливи не надвишава 1-2%, и големи - до 0,1% от всички пациенти получаване на варфарин. т к. N противопоказан при първия триместър на бременността и Дения oagulyantov C протеини (особено инфекциозен septicheskomologii)

Таблица 2 показва корекция алгоритъм начална доза на варфарин при първоначалните стойности сименс правилно за всеки пациент.

Таблица 2. Титруване на дозата на варфарин съгласно сименс

АЕЛ са редица противопоказания за използването на: тежко чернодробно увреждане, остър хепатит и цироза (независимо от причината), новата история на хеморагичен инсулт (в рамките на 6 месеца преди лечението), история на последните гастроинтестинално кървене. За разлика от IDA хепарин не трябва да се използва за остра и субакутен синдром DIC (с тежка CHF) всякакъв произход (особено инфекциозни и септичен). За този синдром се характеризира с понижено ниво на концентрация в кръвната плазма на природните антикоагулантни протеини С и S ( «консумацията Patiala"), синтеза на което може да бъде едновременно заключена индиректни антикоагуланти, които могат да бъдат по-тежки за синдром на първия (тромботична) фаза ICE клинично основава на смущения на микроциркулацията ,

Варфарин е противопоказано в първия триместър на бременността, това е да. Той може да насърчи дефекти предната част на черепа (нос натопи сплескване лица и др.) Чрез блокиране на ензимите, участващи в раздела кост в плода в първия триместър на бременността.

В момента флеботромбози терапия започва с 4-7 дни приложение на хепарин. Варфарин се предписва едновременно с хепарин в продължение на 3-4 дни, докато не бъде отменено, без заплахата от опасно антикоагулация, тъй като минималната терапевтична доза. Хепарин отмените на ниво сименс = 2,0-3,0.

Оптималната продължителност на превантивна терапия е ефективно да се предотврати повторната поява на тромбоза с минимален риск от кървене. Честотата на внезапна смърт поради повтарящи дълбока венозна тромбоза и белодробна емболия рецидив, вероятността от фатално кървене, с подходяща терапия € - сименс = 2,0-3,0 значително ниско и сравними. Пациенти с масивна PE. дихателна недостатъчност, тежък синдром postromboflebiticheskim изискват дългосрочно антикоагулантна терапия: от 3-6 месеца до една година. Работната комитет на Международното дружество за използване АЕЛ тромбоза и Хемостаза препоръчва задължителен 3-месечен AED превенция, всички пациенти с остър симптоматичен тромбоза, с сименс поддържане на 2,5.

Продължителност на профилактика се увеличи до 6 месеца в случаи на идиопатична тромбоза. Някои пациенти с идиопатична тромбоза препоръчително да се провеждат изследвания в присъствието на молекулярно генетично зависим тромбофилия: Leydenga ген мутация протромбиновото G20210A, дефицит на антитромбин III, протеин С и S, наличието на антифосфолипидни антитела. В случай на откриване на дефицит на протеин С, и S, ASF, хомозиготни продължителност мутация G20210A профилактика увеличена до 2 години.

За първична профилактика на коронарна болест на сърцето при пациенти с много висок риск от развитие на (метаболитен синдром, хипертензия, атерогенна dislipoprteinemiya, диабет тип II, наднормено тегло, тютюнопушене, фамилна анамнеза за CHD) с противопоказания към аспирин ниска доза варфарин (сименс = 1 5) може да бъде алтернатива. При липса на противопоказания за комбинация аспирин е възможно да се използват ниски дози (75-80 мг), варфарин (сименс = 1,5). Изолирани варфарин с сименс ниво от 1.5 до 2.0 при пациенти с CAD намалява риска от инфаркт на миокарда и коронарна смърт от 18%, когато се получават аспирин самостоятелно (100-150 мг, с оглед на неблагоприятни ефекти), по подобен група пациенти, тези цифри намалява само до 8%.

В мултицентрово проучване на назначаване хепарин в продължение на 28 дни, последвано от преходен 999 на варфарин при пациенти с AMI намалява болница смъртност от 14% в сравнение със смъртността при пациенти, които не са лекувани с варфарин. Варфарин включен в програмата за лечение AMI след 27 дни от началото до края на 37-месечния период на проследяване, намаляват общата смъртност от 24%, броят на повторно миокарден инфаркт с 34% и исхемичен инсулт с 55%, докато честотата на кръвоизлив, определен в 0.6% година.

При пациенти с предсърдно мъждене, чиято честота при лица на възраст над 75 години възлиза на 14%, исхемичен инсулт, разработени в 23.5% от случаите. Възстановяване на синусовия ритъм при пациенти с предсърдно мъждене (или лекарство или кардиоверзия) е придружен от система ТЕ в 1-3% от случаите, което може да се развие в продължение на дни или дори седмици след успешна кардиоверзия, диктува, че профилактичното използване на варфарин. В тези случаи се препоръчва задача варфарин (сименс средно = 2,5) в продължение на 1 седмица преди кардиоверзия и 4 седмици след това. Профилактичното приложение на варфарин при тази група пациенти за намаляване на риска от инсулт и внезапна смърт, съответно 68 и 33%.

При лечението на пациенти с остър коронарен синдром или ги директен антикоагулант в 3-10% от случаите има развитие на предизвикана от хепарин тромбоцитопения - броят на тромбоцитите се намалява до по-малко от 100 000, придружен от "отскок" повтарящ тромбоза. Този синдром изисква незабавно спиране на хепарин, който диктува необходимостта от поддържане на варфарин антикоагуланти (пациенти ACS или MI) с сименс при 1.5-2.0, но не по-горе.

Кървенето е най-значителни и опасни усложнения при пациенти AED. Годишната честота на кървене по време на лечението с варфарин е от 0.9 до 2.7% фатален от 0.07 до 0.7% хеморагични удари представлява 2% от всички кървене.

Първите месеца от лечението обикновено включват риск от кървене (3%), поради нестабилността на нивото на коагулация при избора на дозата на варфарин. При оценката на риска кървене фактори трябва да се вземат предвид следните разпоредби:

Ако по време на лечение с варфарин там се кървене, е необходимо да се оцени степента на неговата тежест, идентификация аварийно сименс, избистря дозиране режими и лечение с други лекарства.

При високи цени, без кървене сименс (5.0-9.0) 1-2 прескачане на дозиране, за да контролират сименс и възобновяване на терапия за терапевтичен напредък сименс стойности. В присъствието на "малки" кървенето тактиката описаните по-горе да се добавят витамин К1 на 1.0 до 2.5 мг. Ако нужди спешно клинични прояви корекция на кървене, дозата на витамин К1 трябва да се увеличи до 4 мг.

При клинични признаци на "носител" или "голям" кървене лекарство трябва да бъде напълно отменени при пациенти, получаващи варфарин, присвоява интравенозно витамин К1 - 5,0-10 мг (ако е необходимо да се повтаря), с интравенозно приложение на концентрати от фактори II, IX, X или прясно замразена плазма при норма 15 мл / кг.

По този начин, антикоагуланти на непряко действие - първа линия лекарства в първична и вторична профилактика на рецидив или развитието на повторен инфаркт, в продължителна профилактика и лечение на синдрома на "венозен тромбоемболизъм". В момента, в групата на лекарства с антагонистично действие на витамин К (hypocoagulation ефект), което води варфарин се извършва с бързо начало на действие и сравнително ниско натрупване минимални странични ефекти. Контрол върху терапевтично ниво на антикоагулация необходимо да се прилагат данни сименс (оптимално ниво = 2.0-3.0), който осигурява адекватно и сравнима доза избор IDA препарат избегне кървене усложнения с различна клинична тежест.

Инфаркт на миокарда. AM Shilov