GuruHealthInfo.com

Перспективи фармакотерапия ревматични заболявания



Видео: Рационално Фармакотерапията в Pediatrics Част 1

Въпреки значителния напредък, постигнат в лечението на ревматични заболявания, наркотици лечение на тези заболявания продължава да бъде една от най-трудните участъци на клиничната медицина. Това е силен стимул за разработване на нови лекарства с противовъзпалително и имуномодулаторна активност и по-оптимално лечение на тези болести (W. P. Arend, J.M. Dayer, 1995- J. R. Kalden и Б. Manger, 1995- С Richardson и P. Emery, 1995).

Най-важната група от антиревматични средства са несъмнено НСПВС универсален механизъм на действие на която е синтез на блокажа СОХ - би-функционална ключов ензим, който участва в регулацията на PG синтез (Глава 2). Този ензим се състои от три независими субединици домен, който прилича на епидермалния растежен фактор, свързан с мембраната и ензимен домен част на корпуса.

От особен интерес е откриването на няколко изоформи на СОХ, които играят различни роли в регулирането на PG синтез. СОХ-1 е структурен ензим участва в синтеза на PG регулиране нормални физиологични процеси, като СОХ-2 експресията, амплифициране повлияни от про-възпалителни стимули, определя PG синтеза, инициира развитието на възпалителни реакции.

Последните проучвания показват, че наличните в момента НСПВС голяма степен инхибират СОХ-1 активността от СОХ-2, което помага да се обясни характера на основните странични ефекти на тези лекарства (язвен стомашно увреждане, бъбречна недостатъчност, и др.). Всичко това заедно създава теоретична основа за развитието на нов клас на фармакологично активни вещества, които имат способността да инхибират селективно СОХ-2, които са доказали своята ефективност при различни модели на възпаление и ниско улцерогенен активност.

Интересното е, че за разлика от редица НСПВС, които са производни на карбоксилна киселина, най-селективен СОХ-2 съдържат в молекулата на сулфонамидна група. Един от тези лекарства мелоксикам (Boehringer Ingelheim, Австрия) вече завършва фаза III клинични проучвания и се е доказала като висока ефективност и ниска токсичност противовъзпалително лекарство.

И накрая, резултатите от фармакологична активност на ацетаминофен, който има силен аналгетичен и антипиретичен, но минимално противовъзпалителна активност, което предполага съществуването на друга изоформа на циклооксигеназа, СОХ-3, която регулира синтезата на PG в мозъка. Развитието на селективни инхибитори на СОХ-3 ще създаде предпоставки за създаването на нови ефективни антипиретични и аналгетични лекарства.

Голямо постижение в изследването на молекулни механизми на действие на НСПВС е транскрипт на триизмерната пространствената структура на СОХ-1. (D. Picot и сътр., 1994). Установено е, че регион на молекула с циклооксигеназа активност е дълъг и тесен хидрофобен канал, в горната част на молекулата, която съдържа тирозин при позиция 385 и серин в позиция 530. Също така беше установено, че някои нестероидни противовъзпалителни лекарства (например флурбипрофен) инхибира СОХ-1 чрез заместване на арахидонат от горната част на канала.

Така флурбипрофен поради карбоксилната група, взаимодейства с аргинин, на позиция 120, като по този начин поставянето на втория фениловия пръстен в Ван дер Ваалс контакти тирозин при позиция 358. необратимо инхибиране на СОХ-1 се определя аспирин ацетилиране на серин при позиция 530. Съществува хипотеза, че че в този тесен канал, има и други свързващи места, които могат да взаимодействат с различни НСПВС.

Очевидно е, дешифриране на молекулярните механизми на взаимодействие между арахидоновата каскада NSAID и ензими е от съществено значение за развитието на нови химикали активност antiprostaglandinovoy. Важен допълнителен механизъм определяне на противовъзпалителна активност на НСПВС е свързана с ефекти на NFkB транскрипционен фактор, който регулира генната експресия на провъзпалителни цитокини.

Определени предимства пред други НСПВС е набуметон (SmithKline Beecham, UK), което е по-малко вероятно да предизвика развитието на странични ефекти. Набуметон не е киселина, се адсорбира в тънките черва и в нативната форма не влияе на активността на СОХ. При въвеждане на кръвта лекарството се метаболизира в черния дроб, за формиране на активно вещество metoksinaftilatsetilovoy киселина.

Набуметон положителна характеристика е липсата на жлъчна екскреция и чернодробна рециркулация, елиминира възможността на жлъчна кипене активно вещество в стомаха. Освен това, в киселите стомашното съдържание набуметон остава в йонизирана форма, която предотвратява дифузия и натрупване в стомашните епителни клетки. Приема се също така, че до голяма степен набуметон инхибира синтезата на СОХ-2 от СОХ-1, той не влияе на способността на тромбоцитите не aggregatsionnuyu наказва бъбречна функция.

Друг подход за намаляване на тежестта на страничните ефекти на НСПВС, и евентуално да се увеличи тяхната противовъзпалителна активност, свързана с развитието на комбинирани препарати, съдържащи простагландин Е1 (мизопростол), който има tsitoprotektinoy активност. В момента клинично изпитани са лекарства, които включват мизопростол в комбинация с диклофенак (Atrotek, Searle, USA) (VA Nasonova и сътр., 1995) и мизопростол комбинира с Naprosyn.

Един ефективен метод за спомагателен ефект върху възпалителния процес е местна терапия с използване на мехлеми, кремове и гелове, съдържащи NSAIDs. Особено се доказа крем "Dolgit" (ПРО. MED. CS, Чехия), изготвен въз основа на ибупрофен (VA Nasonova и др., 1995).

New имуномодулаторни лекарства въз действие, което е инхибиране на синтеза на про-възпалителни и имунорегулаторни цитокини, различни олигопептиди вещества, получени чрез генетични инженерни техники и моноклонални антитела, насочени срещу мембранни антигени на имунни клетки и възпалителни цитокини се използват все по ревматология През последните години проучване възможно генна терапия.

циклоспорин А (Сандимун, Sandoz Pharma, Switzerland) е най-широко изучени между лекарствата които се прилага за лечение на RA, SLE, SSC, болест на Behcet, PM / DM и дори грануломатоза на Вегенер (Глава 10). Също така се приема, че циклоспорин А може да бъде важен компонент на комбинираната терапия на RA и други ревматични заболявания (P. Тъгуел и сътр., 1994). Изразена имунната активност има лефлуномид (Behringer Ingelheim, Австрия), действието на който е свързан с инхибиране на синтеза на цитокини.

Изследвания във Фаза III клинични проучвания са показали положителен ефективност и ниска токсичност на лекарството. Обещаваща лекарство е тенидап (на Pfizer, САЩ) - нов клас химикали - оксиндоли (EL Nasonov и сътр., 1994). Заедно с antitsiklooksigenaznoy активност тенидап инхибира синтеза на IL-1, IL-6 и TNF-а, намалява нивото на остри фазови протеини, инхибира производството металопротеиназа от хондроцити.

Има доказателства, че в някои случаи, тенидап може да се използва самостоятелно вместо стандартното лечение RA, включващи използването на комбинация от НСПВС и kakogolibo "основен" антиревматично лекарствено средство. Предвид уникалния механизъм на действие на тенидап че се предполага, че лечението с този медикамент може да бъде прототип "основен" остеоартрит терапия. Също така беше установено, че потискането на синтеза на провъзпалителни цитокини в основата на фармакологичната активност на златни соли, MT и евентуално сулфасалазин.

Следното обобщава някои нови подходи за експериментална терапия на ревматични заболявания са подложени на предклинична или експериментални изследвания (GW Duff, 1994 JR Kalden и Б. Manger, 1995- WP Arend и JM Dayer, 1995- MP Vincenti и сътр., 1994 С . Evans и PD Robbins, 1994).

1. "Противовъзпалителното" цитокини
  • АКО-у
  • TGF-б
  • IL-4
  • IL-10
  • IL-13

Видео: X Конферентни Актуални проблеми на урология и гинекология, част 2

2. разтворими цитокинови рецептори
  • IL-1
  • TNF
  • IL-8

Видео: Новиков PV Нови перспективи за лечение на наследствени заболявания

3. цитокин рецепторни антагонисти
  • естествен антагонист на IL-1
  • мутантни рекомбинантни цитокини, рецептори blokiruyushie sootvetstvuyushaya intokinovye
4. Моноклонални антитела към цитокини
5. автоантиген пептиди индуцират толерантност (колаген тип II)
6. Други инхибиторни механизми
  • инхибитор на интерлевкин-1-конвертиращия ензим
  • инхибитор на освобождаването на цитокини
  • инхибитор на транскрипцията на цитокини гени
  • инхибитори на пост-рецепторни
  • Антисенс олигонуклеотиди комплементарни на тРНК на провъзпалителни цитокини
  • индуктори на апоптоза
  • инхибитори на ангиогенезата
  • селективни инхибитори на металопротеинази
  • инхибитори на азотен оксид синтетаза
  • други инхибитори с ниско молекулно тегло

Видео: Перспективи: доказателствената медицина

В момента методи са разработени активно специфично подтискане на възпалителни реакции, свързани с употребата на лекарства, които селективно инхибират синтеза на цитокини или тяхното свързване към клетъчни рецептори. Например, наскоро бе доказано, че IL-1 б, се синтезира в цитоплазмата във формата на биологично неактивен голям прекурсор, който се превръща в активна форма под влиянието на извънклетъчния специфичен ензим, известен като интерлевкин-1 конвертаза б.

Създаден химично съединение (atsiloksimetilketon) инхибира активността на този ензим и доказа своята ефективност в експериментален модел на артрит. Методи за генна терапия на артрит (С Evans, и P. D. Robbins, 1994), в който се въвежда в заек колянната става на комплементарна ДНК антагонист на IL-1 рецептор чрез аденовирусен вектор. Обещаващи резултати са получени при лечението на пациенти с РА с моноклонални антитела срещу TNF-а.

Нов аспект на лечението на RA е свързано с образуването на oralnoindutsirovannoy толерантност към собствени антигени потенциално компоненти на ставния матрица. Установено е, че експериментален автоимунен артрит може да бъде предотвратена, когато се прилага на животно, пептиден фрагмент на колаген тип II (G. Ку и сътр., 1993) и този ефект се медиира от активно периферната имуносупресия (Н. S. G. Томпсън и сътр., 1993). Резултатите от предварителните клинични проучвания показват, че оралното приложение на RA колаген тип II при някои пациенти е развитието на пълна ремисия в отсъствие на значителни странични ефекти (D. Е. Trentham и сътр., 1993).

Наред с развитието на нови лекарства, а не по-малко важна област е да се осигури рационално схеми на лечение с помощта на известни антиревматични лекарства и особено агресивно поведение комбинираната терапия "основен" лекарства в ранните стадии на болестта (P. Emery, 1995).

По този начин, в края на 20-ти век в лечението на ревматични заболявания постига очевиден прогрес, както и възможността на фармакотерапията е постоянно нараства. Това дава основание да се надяваме, че в началото на 21-ви век ще бъде белязана от решителни напредък в лечението на тези общи тежки хронични възпалителни заболявания при хората.

EL Nasonov
Споделяне в социалните мрежи:

сроден

© 2011—2022 GuruHealthInfo.com