Pharmacology странични ефекти на НСПВС и черва

Y. Мравки, VV Лебедев

Институт по ревматология RAM памети, Москва

РЕЗЮМЕ

Литературни данни все още недостатъчно осветени страна deystviyahnesteroidnyh противовъзпалителни средства (НСПВС), vchastnosti bessimtomnoy ентеропатия, произтичащи ubolshinstva пациенти счита за основен механизъм razvitiyakotoroy свръхпропускливост kishechnika.Privodyatsya основните неинвазивни тестове, които eeizuchit. Обсъждаме клиничното значение на чревните povyshennoypronitsaemosti, причинени от НСПВС.

РЕЗЮМЕ

Страничните ефекти на NONSTEROIDANTIINFLAMATORY НАРКОТИЦИ И черво
Муравиев УВ, Лебедева V.V.
Има литературни данни, отнасящи се не достатъчно knownside ефекти ofnonsteroid antiinflarnatory лекарства (НСПВС), като асимптоматична ентеропатия. В mainsignificance в патогенезата на това ентеропатия hasintestinal увеличение permiability. Представени са основните noninvasivemethods от тази проверка. В clinicalsignificance на чревната увеличение permiability, thatwas индуцирани от NSAID са обсъдени.

Удължено priemenesteroidnyh противовъзпалителни средства (НСПВС) u60-70% от пациентите развиват асимптоматичен ентеропатия, което е придружено от загуба на кръв и загуба на протеин chtomozhet доведе до развитието на желязодефицитна анемия igipoalbunemii [13]. Броят на загуби krovisostavlyaet 1-10 мл / ден, като в колоректален opuholyah.Predpolagaetsya че основните механизми са razvitiyaenteropatii - tonkokishechnoypronitsaemosti увеличаване, намаляване простагландин нива vslizistoy черва, съдови лезии [8]. Смята се, че НСПВС са много по-малко вероятно да предизвика porazheniyatolstogo черва, които се различават от колит, като възпалително заболяване на червата doperforatsy и кървене [24, 43].

Повишена чревни pronitsaemostrassmatrivaetsya като patogenetecheskihmehanizmov развитие възпалителни zabolevaniykishechnika като болест на Крон и улцерозен колит, едно проявление на която е izrasprostranennyh migriruyuschiyartrit големите стави [30, 35, 36].

Metodyotsenki ефект на НСПВС върху чревната пропускливост

Предложени са тестове за определяне kishechnoypronitsaemosti за оценка funktsiikishechnika като бариера, за разлика organuabsorbtsii [25, 33]. Освен това, те не са инвазивни и novysokospetsifichnye izmereniyaobnaruzhivaemyh проведено от различни вещества в урината след ihperoralnogo приложение [4]. Основните тестове, използвани понастоящем, са -polietilenglikol 400 степен екскреция mochoydi / монозахарид и етилендиаминтетраацетат белязан po51Cr [51Сг-EDTA]. В повечето проучвания, provedennyhu ревматични пациенти, primenyayut51Cr-EDTA +/- монозахаридни като kishechnoypronitsaemosti индекс [5, 7, 9, 12, 14, 17, 18, 37] .Pervonachalno Показано е, че дневната екскреция овлажнява 51CrEDTA е нормално (<3% дозы) у 12больных ревматоидным артритом (РА), не получающих НПВП[8]. 10 из 12 больных РА, получающие НПВП, имелизаметное повышение проницаемости кишечника и сходныерезультаты были обнаружены у больных остеоартрозом (ОА).Роль НПВП при этом была подтверждена как у больных, таки у добровольцев. Повышение проницаемости кишечниканаблюдалось в течение 12 часов после примененияибупрофена (400 мг два раза в сутки), напроксена (500 мгдва раза в сутки), индометацина (75 мг на ночь и 50 мгза час до обследования), при этом аспирин такого влиянияне оказывал [17]. Позже, также на добровольцах былопоказано, что в период бега на длинные дистанции приемибупрофена повышал проницаемость кишечника (изучалосьсоотношение выделяемых с мочой лактулозы/рамнозы), априем аспирина и сама физическая нагрузка не влияли,хотя у бегунов на длинные дистанции часто наблюдаютсяабдоминальные схватки, тошнота, понос,желудочно-кишечные кровотечения [2].

Поглъщането може znachitelnopovliyat на тези резултати [6]. След odnokratnogopriema лекарства, нормализира чревната пропускливост vtechenie 24 часа и в рамките на 4 дни след nedelnogopriema НСПВС [12]. Механизмът на подобряване kishechnoypronitsaemosti остава неясна, но високо lokalnayakontsentratsiya активни НСПВС в тънък kishechnikepredstavlyaetsya важно като НСПВС, които след абсорбция aktivnyemetabolity образуват в черния дроб (и набуметон сулиндак) на, не повдигнати kishechnuyupronitsaemost доброволци [26, 27]. Стомаха, очевидно, прави малък принос или никакъв ефект napovyschenie чревната пропускливост, причинена от нестероидни противовъзпалителни средства [6.7]. Въпреки това, едновременното приложение на простагландини (vbolshih дози) намалява povyshennuyupronitsaemost с НСПВС, индуцирана от индометацин но pridlitelnom приложими или нарастващи интервали vremenimezhdu методи на това защитно действие се губи [14].

Изненадващо, глюкозо-tsitratnayalekarstvennaya форма индометацин може umenshitpovyshennuyu пропускливост, индуцирано от индометацин, aneposredstvenny прием на глюкоза и цитрат като deystviyane условие. Това protivorechivyedannye може частично да се обясни, че пропускливостта на тънките черва nevsegda увеличава в резултат на едновременното primeneniyaNPVP и храна [42]. Клинично, повишена pronitsaemostkishechnika не веднага, но може да бъде в ентеропатия патогенезата bolshoeznachenie причинена от нестероидни противовъзпалителни средства.

Изследване на чревната пропускливост

Y. Мравки, VV Лебедев

Институт по ревматология RAM памети, Москва

РЕЗЮМЕ

Литературни данни все още недостатъчно осветени страна deystviyahnesteroidnyh противовъзпалителни средства (НСПВС), vchastnosti bessimtomnoy ентеропатия, произтичащи ubolshinstva пациенти счита за основен механизъм razvitiyakotoroy свръхпропускливост kishechnika.Privodyatsya основните неинвазивни тестове, които eeizuchit. Обсъждаме клиничното значение на чревните povyshennoypronitsaemosti, причинени от НСПВС.

РЕЗЮМЕ

Страничните ефекти на NONSTEROIDANTIINFLAMATORY НАРКОТИЦИ И черво
Муравиев УВ, Лебедева V.V.
Има литературни данни, отнасящи се не достатъчно knownside ефекти ofnonsteroid antiinflarnatory лекарства (НСПВС), като асимптоматична ентеропатия. В mainsignificance в патогенезата на това ентеропатия hasintestinal увеличение permiability. Представени са основните noninvasivemethods от тази проверка. В clinicalsignificance на чревната увеличение permiability, thatwas индуцирани от NSAID са обсъдени.

Удължено priemenesteroidnyh противовъзпалителни средства (НСПВС) u60-70% от пациентите развиват асимптоматичен ентеропатия, което е придружено от загуба на кръв и загуба на протеин chtomozhet доведе до развитието на желязодефицитна анемия igipoalbunemii [13]. Броят на загуби krovisostavlyaet 1-10 мл / ден, като в колоректален opuholyah.Predpolagaetsya че основните механизми са razvitiyaenteropatii - tonkokishechnoypronitsaemosti увеличаване, намаляване простагландин нива vslizistoy черва, съдови лезии [8]. Смята се, че НСПВС са много по-малко вероятно да предизвика porazheniyatolstogo черва, които се различават от колит, като възпалително заболяване на червата doperforatsy и кървене [24, 43].

Повишена чревни pronitsaemostrassmatrivaetsya като patogenetecheskihmehanizmov развитие възпалителни zabolevaniykishechnika като болест на Крон и улцерозен колит, едно проявление на която е izrasprostranennyh migriruyuschiyartrit големите стави [30, 35, 36].

Metodyotsenki ефект на НСПВС върху чревната пропускливост

Предложени са тестове за определяне kishechnoypronitsaemosti за оценка funktsiikishechnika като бариера, за разлика organuabsorbtsii [25, 33]. Освен това, те не са инвазивни и novysokospetsifichnye izmereniyaobnaruzhivaemyh проведено от различни вещества в урината след ihperoralnogo приложение [4]. Основните тестове, използвани понастоящем, са -polietilenglikol 400 степен екскреция mochoydi / монозахарид и етилендиаминтетраацетат белязан po51Cr [51Сг-EDTA]. В повечето проучвания, provedennyhu ревматични пациенти, primenyayut51Cr-EDTA +/- монозахаридни като kishechnoypronitsaemosti индекс [5, 7, 9, 12, 14, 17, 18, 37] .Pervonachalno Показано е, че дневната екскреция овлажнява 51CrEDTA е нормално (<3% дозы) у 12больных ревматоидным артритом (РА), не получающих НПВП[8]. 10 из 12 больных РА, получающие НПВП, имелизаметное повышение проницаемости кишечника и сходныерезультаты были обнаружены у больных остеоартрозом (ОА).Роль НПВП при этом была подтверждена как у больных, таки у добровольцев. Повышение проницаемости кишечниканаблюдалось в течение 12 часов после примененияибупрофена (400 мг два раза в сутки), напроксена (500 мгдва раза в сутки), индометацина (75 мг на ночь и 50 мгза час до обследования), при этом аспирин такого влиянияне оказывал [17]. Позже, также на добровольцах былопоказано, что в период бега на длинные дистанции приемибупрофена повышал проницаемость кишечника (изучалосьсоотношение выделяемых с мочой лактулозы/рамнозы), априем аспирина и сама физическая нагрузка не влияли,хотя у бегунов на длинные дистанции часто наблюдаютсяабдоминальные схватки, тошнота, понос,желудочно-кишечные кровотечения [2].

Поглъщането може znachitelnopovliyat на тези резултати [6]. След odnokratnogopriema лекарства, нормализира чревната пропускливост vtechenie 24 часа и в рамките на 4 дни след nedelnogopriema НСПВС [12]. Механизмът на подобряване kishechnoypronitsaemosti остава неясна, но високо lokalnayakontsentratsiya активни НСПВС в тънък kishechnikepredstavlyaetsya важно като НСПВС, които след абсорбция aktivnyemetabolity образуват в черния дроб (и набуметон сулиндак) на, не повдигнати kishechnuyupronitsaemost доброволци [26, 27]. Стомаха, очевидно, прави малък принос или никакъв ефект napovyschenie чревната пропускливост, причинена от нестероидни противовъзпалителни средства [6.7]. Въпреки това, едновременното приложение на простагландини (vbolshih дози) намалява povyshennuyupronitsaemost с НСПВС, индуцирана от индометацин но pridlitelnom приложими или нарастващи интервали vremenimezhdu методи на това защитно действие се губи [14].

Изненадващо, глюкозо-tsitratnayalekarstvennaya форма индометацин може umenshitpovyshennuyu пропускливост, индуцирано от индометацин, aneposredstvenny прием на глюкоза и цитрат като deystviyane условие. Това protivorechivyedannye може частично да се обясни, че пропускливостта на тънките черва nevsegda увеличава в резултат на едновременното primeneniyaNPVP и храна [42]. Клинично, повишена pronitsaemostkishechnika не веднага, но може да бъде в ентеропатия патогенезата bolshoeznachenie причинена от нестероидни противовъзпалителни средства.

Изследване на чревната пропускливост проучвания при тези по-високи vperechislennyh zabolevaniyahprovodilos използване на захари с ниско молекулно тегло, олигозахариди, 51Сг-EDTA и полиетиленгликол [32, 38,40, 41, 47, 48]. Въпреки това, от гледна точка на идентифициране narusheniykishechnogo бариера на данни интерес egopronitsaemosti за макромолекули. Неотдавна opublikovanobzor на стомашно бариера пропускливост на макромолекули vklinicheskih условия [4]. Това може да бъде primenenkuriny овалбумин (OVA). Изследваните предписва utromnatoschak две сурови кокоши яйца. След 3 часа след etogodelayut кръвни проби от вената и се определя концентрацията syvorotkekrovi OVA dvuhvalentnymimmunofermentnym метод твърда фаза [53], подобен ofitsialnomumetodu СЗО. Горната граница на нормалното засмукване OVA vkontrolnoy група, определена като средната плюс 2standartnyh отклонения (М + 2SD) е 4 нг / мл [2] .Funktsionalny тест за чревната pronitsaemostidlya OVA ichuvstvitelnostyu различен висока специфичност. Има доказателства за наличие povyshennoypronitsaemosti чревната бариера в хранителна алергия и където комбинацията от промени в чревната dysbiotic sgiperchuvstvitelnostyu на протеинови антигени [1, 3, 4,38] на.

Клиничната значимост на повишен pronitsaemostikishechnika причинена от нестероидни противовъзпалителни лекарства

Приблизително 10% от RA bolnyhaktivnym изисква хоспитализация imeyutgipoalbuminemiyu, който може да бъде свързан синтез sumensheniem в черния дроб, повишена деградация libopovyshennoy загуба transcapillary албумин [8, 31,45]. Количествено NSAID-индуцирани малки чревни povysheniepronitsaemosti povysheniempronitsaemosti подобни на болест на Крон [40]. Възможност svyazipoteri протеин и възпаление на тънките черва, vyzvannogoNPVP, е изследван при 9 пациента. [9] При 3 пациенти не bylopriznakov възпаление и чревна загуба протеин беше vpredelah стандарти (<25 мл сыворотки/сут). У остальных 6имелась энтеропатия, вызванная НПВП, и повышенная потерябелка в основном умеренная с незначительнымиклиническими последствиями, но у 1 больного былавыраженной (318 мл/сут), вызвавшей гипоальбуминемию.Подобно дефициту железа гипоальбуминемия может бытьобусловлена рядом взаимодействующих факторов, но лечитьее трудно. Признаки воспаления тонкого кишечника убольных, получающих НПВП, были определенно показаны спомощью меченых 111In нейтрофилов [18, 19]. Меченныеклетки в течение 4 часов накапливаются в областяхактивного воспаления у 90% больных воспалительнымизаболеваниями кишечника [50]. У больных РА и ОА, неполучающих НПВП, не обнаружено каких-либосцинтиграфических изменений. В то же время почти у 50%больных, принимающих НПВП более шести месяцев,обнаружено более позднее накопление меченных клеток(спустя 20 часов) в правой подвздошной области, чтоуказывает на низкую активность воспаления в отличие отбольных воспалительными заболеваниями кишечника.Выделение с калом 111In у больных, получающих НПВП,подтверждает низкую активность воспаления кишечника уних по сравнению с классическим воспалительнымзаболеванием кишечника. У больных, не леченных НПВП,111In выделяется с калом в пределах нормальных величин,но у 60-70% пациентов, принимающих НПВП, этот показательповышен, что является определенным признаком вызваннойНПВП энтеропатии. Два сходных исследования [49, 51] иеще одно с использованием энтероскопии [45] подтверждаютэти данные, но интерпретация результатов в одном из нихдругая, предполагается, что обнаруженные измененияобусловлены самим РА [51]. Изменения проницаемостинаблюдаются в течение часов, а воспаление, по-видимому,дольше. Показано, что после обнаружения воспаления,выделение с калом меченных 111In лейкоцитов может бытьповышено в течение 16 месяцев после отмены НПВП [20]. Вряде исследований получены данные, позволяющие говоритьо том, что кишечное кровотечение связано с энтеропатией,вызванной НПВП. Во-первых, у больных, получающих НПВП необнаружено взаимосвязи между эндоскопической картинойверхние отделов ЖКТ и кишечным кровотечением, даже вслучаях хронической потери крови, приводившей кжелезодефицитной анемии [10, 11, 23]. Во-вторых, у 32больных, получающих НПВП, было проведено исследование,позволяющее уточнить локализацию кровотечения путемодновременного введения меченных 111In нейтрофилов и99mТс эритроцитов. Оказалось что спустя 20 часов,полученные результаты у 9 больных были нормальными. У 19- помимо одинаковой локализации меченных эритроцитов,отмечалось накопление меченных нейтрофилов в правойподвздошной области, что является показателем потерикрови из области воспаления. У остальных 4 больныхотмечалось несоответствие. В третьих, исследования поколичественному анализу воспаления (4-х дневнаяэкскреция с калом меченных 111In нейтрофилов) и потерикрови (5-ти дневная экскреция с калом меченных 51Crэритроцитов) у больных, получающих НПВП, показализначительную корреляцию выраженности воспаления вкишечнике и уровня кишечной кровопотери [54], т.е.кровотечение вызвано воспалением. В дальнейшем былопроведено сходное исследование, но с дополнительнойгастроскопией [15]. Кровопотеря коррелировала своспалением, но не была связана ни с эндоскопическимипризнаками (оценка по Ланза), ни с морфологическойкартиной биоптатов двенадцатиперстной кишки, телажелудка и антрума. Наконец, при проведении энтероскопииу получающих НПВП больных РА с железодефицитной анемией,не связанной с данными гастроскопии и колоноскопии, вболее чем половине случаев в тонком кишечнике былиобнаружены повреждения, вызывающие кровотечение [45]. Вцелом эти исследования показали, что тонкий кишечникявляется областью хронической кровопотери у больныхпринимающих НПВП. Повышенная потеря крови (1-10 мл/сут)оказывает заметное влияние на гомеостаз железа.

Пациентите с ревматоиден артрит, могат да имат ryadvzaimosvyazannyh фактори, предразполагащи ги kvozniknoveniyu недостиг на желязо:
а) Limited поглъщане поради намаляване на апетита (vliyanieaktivnogo възпаление) или диспепсия obuslovlennoyNPVP;
б) присъстват в храната Nevozmozhnostvosstanovleniya trehvalentnogozheleza до двувалентен (всмукване много razbystree от тривалентен) във връзка с otnositelnoygipoatsidnostyu (ilisoputstvuyuschim гастрит, причинена от прилагане или антисекреторен antatsidnyhpreparatov);
в) Nevozmozhnostpovysheniya тънките черва абсорбция egodefitsite желязо в [56].

Като се има предвид тези obstoyatelstvumerennaya загуба на кръв от червата може bytvazhnym кофактор на недостиг на желязо. Soglasnoprovedennym изследвания той наблюдава при 50% bolnyhRA като индекси често се използват за тази цел, vznachitelnoy зависи от въздействието на "anemiihronicheskogo възпаление" [22, 34, 55].

В следващо issledovaniyahpokazano че настоящите НСПВС причини ентеропатия ivyrazhennuyu анемия при пациенти с RA [29].

Ние също прекарва sugubopredvaritelnuyu оценка на въздействието на най-shirokoprimenyaemogo НСПВС - диклофенак при pronitsaemostkishechnika 4 пациенти с хронична zabolevaniyamisustavov (остеоартрит, ревматоиден артрит, псориатичен артрит), за да се използва metodimmunofermentnogo определянето OVA. Повишени vsasyvanieetogo антиген се наблюдава при 3 пациенти (8,7-19,5 znacheniyaprevyshali контрол на времето), и при 2 от nihotmechalas анемия.

По този начин, анемия mozhetrassmatrivatsya като чревната свръхпропускливост ivospaleniya маркер при пациенти prinimayuschihNPVP дълго.

литература

1. Beyul ЕА Nolgaller AM, Mazo VK и др. Пропускливостта на чревната стена при пациенти belkau с хранителна алергия. Klin. Med., 1988 г., N7, S.96-100.
2. Loranskaya ID, Зорин SN, Gmoshinsky IV и др. Оценка pronitsaemostikishechnogo бариера за макромолекули при пациенти с язвен колит и boleznyuKrona. Клинична медицина 1999 г., N11, s.31-33.
3. Nizov АА Gmoshinsky IV, Royenko NF и др. Пропускливост barerazheludochno пътища за протеинов антиген ubolnyh хранителни алергии и някои soputstvuyuschimizabolevaniyami храносмилателните органи. Рос. zhurn.gastroenterol., gepatol., koloproktol., 1996 г., V.6, N3, S.26-30.
4. Parfenov AI, Ekisenina NI, Mazo VK и др. funktsiyazheludochno бариера тракт. Тер архив 2000, N2, S.64-66.
5. Aabakken S., Osnes M.51Cr-ethylenedi-aminetetraacetic абсорбционни киселина test.Effects на напроксен, нестероидно анти-inflammatorydrug. Scand. J. Gastroenterol., 1990, v.25, p.917-927.
6. Aabakken L., LarsenS., Osnes М. Циметидин таблетки или суспензия в theprevention на стомашно-чревни мукозни лезии, причинени bynonsteroidal противовъзпалителни лекарства. Scand. J.Rheumatol., 1989, кн. 18, p.647-655.
7. Aabakken L., Larsen S., Osnes М. Сукралфат forprevention на напроксен индуцирана мукозни лезии. Scand.J. Ревматол., 1989, кн. 18, p.361-368.
8. Алисън М.С., Howatson ФРГ, Torrans C.G. et al.New. Engl. J. Med., 1992, с. 10, стр. 749-754.
9. Ауер I.O., Habscheid W., Hillerss., И др. Nichtsteroidale antiphlogisticka erohen diedarmpermeabilitat. Dtsch. Med. Wochensch., 1987, v.112, p.l032-1037.
10. Bahrt К.М., Korman L.Y., Nashel D.J. Значение на положително testfor окултна кръв в изпражнения на пациенти takinganti-възпалителни лекарства. Арх. Int. Мес., В. 144, p.2165-2166.
11. Bartle W.R., Gupta А.К., Lazor J. нестероидни противовъзпалителни drigsand стомашно-чревно кървене: случай-контрола study.Arch A. Int. Med., 1986, V.146, p.2365-2367.
12. Бьарнасон I., Fehily В., Smethurst P. и сътр. Значението на местните versussystemic ефекти на нестероидните противовъзпалителни inflammatorydrugs за увеличаване на чревната пропускливост в човека. Gut, 1991, V.32, P.275-277.
13.Bjarnason I., Hayllar J., Макферсън A.J., Russele A.S.Gastroenterology, 1993, v.l04, p.l832-1847.
14. Бьарнасон I., Smethurst P., FennG.C. и др. Misoprostol намалява индометацин inducedchanges в човешки Smal чревната пропускливост. Dig. Dis.Sci., 1989 г., V.34, p.407-411.
15.Bjamason I., Smethurst P., J. Hayllar, Леви A.J. NSAJDenteropathy: на човек сайта на загуба на кръв при пациенти onNSAIDs (Abstr). Gut, 1990 v.31, А1203.
16. Bjamason I., Smethurst P., Макферсън A, et al.Glucose и цитрат намали пропускливостта changescaused от индометацин при хора. Gastroenterology, 1992, v.l02, стр. 1546-1550.
17.Bjamason I., Williams P., Smethurst P.et др. НСПВС на effectsof и простагландини на пропускливостта на thehuman тънките черва. Gut., 1986, v.27, P.1292-1297.
18. Bjamason И., Уилямс П., така A.et др. Чревната пропускливост и възпаление inrheumatoid артрит ефекти на не-steroidalanti-възпалителни лекарства. Lancet, 1984, v.2, p.1171-1174.
19. Bjamason I., Zanelli G., Prouse P. и сътр. чревно възпаление на кръвта и протеин загуба viasmall индуцирана от nonsteroidalantiinflammatory лекарства. Lancet, 1987, v.2, p.711-714.
20. Bjamason I., ZanelliG. Смит T.et др. Нестероидни противовъзпалителни лекарство inducedinflammation при хора. Gastroenterology, 1987, v.93, p.480-490.
21. Boddy К., Will G.Iron абсорбция при ревматоиден артрит. J. Rheum. Dis., 1969, v.28, p.537-570.
22.Cartwright G. Е. Лий G.R. Анемията на chronicdisorders. Бр. J. хематол, 1971, v.21, p.147-52.
23. Collins A.J., A дю тежък труд J. Uppergastrointestinal констатации и окултна кръв във фекалиите хоспитализирани с ревматични заболявания като nonsteroidalantiinflammatory лекарства. Бр. J. Rheumatol, 1987, v.26, P.295-298.
24. Колинс A.J., NewStandards Arthr. Грижа, 1991, v.2, N2, p.2-6.
25. Купър B.t. Тестовете на intestinalpermeability в клиничната практика. J. Clin.Gastroenterol., 1984, V.6, p.499-501.
26. Davies G.R., Rampton D.C., Значение ofintestinal бактерии, простагландини и про-drugadministration да NSAID индуцирано увеличение на gutpermeability (Abstr.). Gut, 1991, V.32, A1224.
27. Davies G.R., Rampton D.S. Thepro-лекарство сулиндак може да намали риска от intestinaldamage свързани с употребата на conventionalnon нестероидни противовъзпалителни лекарства. Хранителна Phannacol.Ther., 1991, v.5, P.593-598.
28.Davies J.W.L, Рикетс К.Р., Bull J.P. Изследванията на плазмените метаболизъм. Clin. Sci., 1962, v.23, p.411-423.
29. Davies N.M., Jamali F., Skeith K.J. Нестероидните antiinflammatorydrug индуцирана ентеропатия и тежка хронична анемия при apatient с ревматоиден артрит. Arthritis Rheum., 1996, v.39, p.321-324.
30. DvorakA.M., Diskerson G.R. Crohn`s заболяване: electronmicroscopic проучвания. Pathol. Ann., 1979, кн. 14, p.259-306
31. Флек A., RainesG., Hawker Е. и сътр. Увеличаването на съдовата пропускливост: кмет причина за хипоалбуминемия в болест и injury.Lancet, 1985, v.1, P.781-784.
32.Geerling B.J., Nieuwenhoven М.А., Stockbrugger R.W., Brummer R.Y.M, е ​​чревната пропускливост reallyincreased при пациенти с възпалително заболяване на червата? Съединените Европейския Гастроентерологично седмицата 5-ти, 1996, стр. 1433.
33. Хамилтън I. Smallintestinal пропускливост В: Pounder R.E. изд. Recentadvances в gastoenterology-6. Единбург: ChurchillLivingstone, 1986, p.73-91.
34.Hansen Т.М., Hansen N.E., Birgens H.S. и др. Serumferritin и оценка на недостиг на желязо в ревматоиден артрит. Scand. J. Rheumatol., 1983, v.l2, p.353-9.
35. Hollander D., Vadheim С. М., Brettholz Е. и сътр. Увеличени чревната пропускливост хоспитализирани с Cron`s заболявания и техните роднини. Ann.Intem. Med., 1986, v.l05, P.883-885.
36. Hollander Г. чревния permeabilitybarier. Хипотеза относно неговата регулация и involmentin Cron`s заболяване. Scand. J. Gastroenterol., 1992, v.27, p.721-726.
37. Issenman R.M., Jenkins R.T., чревна пропускливост спрямо inpediatric и възрастни пациенти с възпалително boweldisease. Clin. Инвестирайте. Med., 1993, v.16, N3, p.l87-196.
38. Джексън ПК, Lessof М.Н., Бейкър R.W.R. и др. пациенти Чревна permeabilityin с екзема и хранителна алергия. Lancet, 1981, v.1, стр. 1285-1286.
39. JenkinsR.T., Джоунс D. В., Goodacre Р. Л. и др. Обратимостта ofintestinal пропускливост на 51Сг-EDTA при пациенти withgastrointestinal възпалително заболяване. Амер. J.Gastroenterol, 1987, v.82, N11, P.1159-1164.
40. Jenkins R.T., Ramage J.K., JonesD.B. и др. Тънките черва и coionic пропускливост на 51CrEDTA при пациенти с активно възпалително чревно disease.Clin. Инвестирайте. Med., 1988 г., V.11, p.151-155.
41. Дженкинс R.T., Рууни P.J., JonesD.B. и др. Повишена interstinal пропускливост хоспитализирани с ревматоиден артрит: страничен ефект oforal нестероидно противовъзпалително Ани лекарствена терапия. Br.J. Rheumatol., 1987, v.26, p.103-107.
42. Дженкинс А.П., Trew D.R., Кпъмп B.J. и др. Dononsteroidal противовъзпалителни лекарства повишават coionicpermeability? Gut., 1991, V.32. p.66-69.
43. Livi S., Shaw-Смит С Brit. J. Reum., 1994, v.33, п7, p.605-612.
44. MaxtonD.G., Bjamason И., Рейнолдс А.П. и др. Лактулозата, 51Crlabelled ethylenedi-ainetetraacetate, L-рамноза andpolyethylene гликол 400 asprobe маркери за ОЦЕНКА invivo на чревната пропускливост човека. Clin. Sci., 1986, v.71, p.71-80.
45. Морис A.J., Уосън L.A., MacKenize J.F. Тънките черва enteroscopy inudiagnosed стомашно-чревни кръвоизливи. Gut, 1992, v.33, p.887-889.
46. ​​Moshage H.J., Janssen J.A.M., Franssen Дж.Х. и др. Изследване на themolecular механизъм на намален синтез на албумин ininflammation. J. Clin. Invest., 1987, v.79, p.1635-1641.
47. Munkholm P., Langholz Е., Hollander D. и др. Чревна permeabilityin пациенти с болестта на Cronh`s и язвен colitisand първите си роднини. Gut, 1994, V.35, N1, p.68-72.
48. Oriishi Т., Sata М., Toyonaga А. и сътр. Оценка на чревната permeabilityin пациенти с възпалително заболяване на червата usinglactulose и измерване на антитела към липид А. Gut, 1995, v.36, N6, P.891-896.
49.Rooney P.J., Jenkins R.T., Smith К.М. et al.111-индий-маркирани полиморфонуклеарни левкоцити сканирания inrheumatoid артрит - важен клиничен причина ofpositive резултати. Бр. J. Rheumatol., 1986, v.25, p.l67-170.
50. Saverymuttu S.H., Peters A.M., лавандула J.P. и др. 111-индий autologusleucocyte в възпалително заболяване на червата. Gut, 1983 г., V.24, p.293-299.
51. Segal A.W., Isenberg D.A., Hajirousow V. и др. Предварителен evidencefor червата involment в патогенезата на ревматоиден артрит? Бр. J. Rheumatol., 1986, v.25, стр. 162-166.
52. Smetanka R.D., Lambert G.P., Мъри R. и др. Чревната пропускливост в бегачи inthe 1996 Чикаго Marafon. Int. J. Sport. Nutr., 1999, v.9, p.426-433.
53. Стюарт СА, Twistelton Р., Николас М.К., Hide D.W. Преминаването на cow`smilk протеини в млякото. Clin. Алергия, 1984, v.l4, N6, p.533-535.
54. Teahon К., Livi A.J., Bjamason I. чревно възпаление andbleeding в NSATO ентеропатия и възпалително boweldisease (Abstr). Gut, v.31, A593.
55. Vreugdenhil Г., Wognum A.W., Ван Eijk Хърбърт, Swaak A.J. Анемия при ревматоиден артрит: ofiron ролята, витамин В12, и дефицит на фолиева киселина, anderytropoietin отзивчивост. Ан. Rheum. Dis., 1990 г., V.49, p.93-8.
56. Weber G., WerreJ.M., Julius H.W., Marx J.J.M. Намалено желязо absorptionin пациенти с активен ревматоиден артрит, с andwithout недостиг на желязо. Ан. Rheum. Dis., 1988, v.47, P.404-409.

Y. Мравки, VV Лебедев

Институт по ревматология RAM памети, Москва

РЕЗЮМЕ

Литературни данни все още недостатъчно осветени страна deystviyahnesteroidnyh противовъзпалителни средства (НСПВС), vchastnosti bessimtomnoy ентеропатия, произтичащи ubolshinstva пациенти счита за основен механизъм razvitiyakotoroy свръхпропускливост kishechnika.Privodyatsya основните неинвазивни тестове, които eeizuchit. Обсъждаме клиничното значение на чревните povyshennoypronitsaemosti, причинени от НСПВС.

РЕЗЮМЕ

Страничните ефекти на NONSTEROIDANTIINFLAMATORY НАРКОТИЦИ И черво
Муравиев УВ, Лебедева V.V.
Има литературни данни, отнасящи се не достатъчно knownside ефекти ofnonsteroid antiinflarnatory лекарства (НСПВС), като асимптоматична ентеропатия. В mainsignificance в патогенезата на това ентеропатия hasintestinal увеличение permiability. Представени са основните noninvasivemethods от тази проверка. В clinicalsignificance на чревната увеличение permiability, thatwas индуцирани от NSAID са обсъдени.

Удължено priemenesteroidnyh противовъзпалителни средства (НСПВС) u60-70% от пациентите развиват асимптоматичен ентеропатия, което е придружено от загуба на кръв и загуба на протеин chtomozhet доведе до развитието на желязодефицитна анемия igipoalbunemii [13]. Броят на загуби krovisostavlyaet 1-10 мл / ден, като в колоректален opuholyah.Predpolagaetsya че основните механизми са razvitiyaenteropatii - tonkokishechnoypronitsaemosti увеличаване, намаляване простагландин нива vslizistoy черва, съдови лезии [8]. Смята се, че НСПВС са много по-малко вероятно да предизвика porazheniyatolstogo черва, които се различават от колит, като възпалително заболяване на червата doperforatsy и кървене [24, 43].

Повишена чревни pronitsaemostrassmatrivaetsya като patogenetecheskihmehanizmov развитие възпалителни zabolevaniykishechnika като болест на Крон и улцерозен колит, едно проявление на която е izrasprostranennyh migriruyuschiyartrit големите стави [30, 35, 36].

Metodyotsenki ефект на НСПВС върху чревната пропускливост

Предложени са тестове за определяне kishechnoypronitsaemosti за оценка funktsiikishechnika като бариера, за разлика organuabsorbtsii [25, 33]. Освен това, те не са инвазивни и novysokospetsifichnye izmereniyaobnaruzhivaemyh проведено от различни вещества в урината след ihperoralnogo приложение [4]. Основните тестове, използвани понастоящем, са -polietilenglikol 400 степен екскреция mochoydi / монозахарид и етилендиаминтетраацетат белязан po51Cr [51Сг-EDTA]. В повечето проучвания, provedennyhu ревматични пациенти, primenyayut51Cr-EDTA +/- монозахаридни като kishechnoypronitsaemosti индекс [5, 7, 9, 12, 14, 17, 18, 37] .Pervonachalno Показано е, че дневната екскреция овлажнява 51CrEDTA е нормално (<3% дозы) у 12больных ревматоидным артритом (РА), не получающих НПВП[8]. 10 из 12 больных РА, получающие НПВП, имелизаметное повышение проницаемости кишечника и сходныерезультаты были обнаружены у больных остеоартрозом (ОА).Роль НПВП при этом была подтверждена как у больных, таки у добровольцев. Повышение проницаемости кишечниканаблюдалось в течение 12 часов после примененияибупрофена (400 мг два раза в сутки), напроксена (500 мгдва раза в сутки), индометацина (75 мг на ночь и 50 мгза час до обследования), при этом аспирин такого влиянияне оказывал [17]. Позже, также на добровольцах былопоказано, что в период бега на длинные дистанции приемибупрофена повышал проницаемость кишечника (изучалосьсоотношение выделяемых с мочой лактулозы/рамнозы), априем аспирина и сама физическая нагрузка не влияли,хотя у бегунов на длинные дистанции часто наблюдаютсяабдоминальные схватки, тошнота, понос,желудочно-кишечные кровотечения [2].

Поглъщането може znachitelnopovliyat на тези резултати [6]. След odnokratnogopriema лекарства, нормализира чревната пропускливост vtechenie 24 часа и в рамките на 4 дни след nedelnogopriema НСПВС [12]. Механизмът на подобряване kishechnoypronitsaemosti остава неясна, но високо lokalnayakontsentratsiya активни НСПВС в тънък kishechnikepredstavlyaetsya важно като НСПВС, които след абсорбция aktivnyemetabolity образуват в черния дроб (и набуметон сулиндак) на, не повдигнати kishechnuyupronitsaemost доброволци [26, 27]. Стомаха, очевидно, прави малък принос или никакъв ефект napovyschenie чревната пропускливост, причинена от нестероидни противовъзпалителни средства [6.7]. Въпреки това, едновременното приложение на простагландини (vbolshih дози) намалява povyshennuyupronitsaemost с НСПВС, индуцирана от индометацин но pridlitelnom приложими или нарастващи интервали vremenimezhdu методи на това защитно действие се губи [14].

Изненадващо, глюкозо-tsitratnayalekarstvennaya форма индометацин може umenshitpovyshennuyu пропускливост, индуцирано от индометацин, aneposredstvenny прием на глюкоза и цитрат като deystviyane условие. Това protivorechivyedannye може частично да се обясни, че пропускливостта на тънките черва nevsegda увеличава в резултат на едновременното primeneniyaNPVP и храна [42]. Клинично, повишена pronitsaemostkishechnika не веднага, но може да бъде в ентеропатия патогенезата bolshoeznachenie причинена от нестероидни противовъзпалителни средства.

Изследване на чревната пропускливост проучвания при тези по-високи vperechislennyh zabolevaniyahprovodilos използване на захари с ниско молекулно тегло, олигозахариди, 51Сг-EDTA и полиетиленгликол [32, 38,40, 41, 47, 48]. Въпреки това, от гледна точка на идентифициране narusheniykishechnogo бариера на данни интерес egopronitsaemosti за макромолекули. Неотдавна opublikovanobzor на стомашно бариера пропускливост на макромолекули vklinicheskih условия [4]. Това може да бъде primenenkuriny овалбумин (OVA). Изследваните предписва utromnatoschak две сурови кокоши яйца. След 3 часа след etogodelayut кръвни проби от вената и се определя концентрацията syvorotkekrovi OVA dvuhvalentnymimmunofermentnym метод твърда фаза [53], подобен ofitsialnomumetodu СЗО. Горната граница на нормалното засмукване OVA vkontrolnoy група, определена като средната плюс 2standartnyh отклонения (М + 2SD) е 4 нг / мл [2] .Funktsionalny тест за чревната pronitsaemostidlya OVA ichuvstvitelnostyu различен висока специфичност. Има доказателства за наличие povyshennoypronitsaemosti чревната бариера в хранителна алергия и където комбинацията от промени в чревната dysbiotic sgiperchuvstvitelnostyu на протеинови антигени [1, 3, 4,38] на.

Клиничната значимост на повишен pronitsaemostikishechnika причинена от нестероидни противовъзпалителни лекарства

Приблизително 10% от RA bolnyhaktivnym изисква хоспитализация imeyutgipoalbuminemiyu, който може да бъде свързан синтез sumensheniem в черния дроб, повишена деградация libopovyshennoy загуба transcapillary албумин [8, 31,45]. Количествено NSAID-индуцирани малки чревни povysheniepronitsaemosti povysheniempronitsaemosti подобни на болест на Крон [40]. Възможност svyazipoteri протеин и възпаление на тънките черва, vyzvannogoNPVP, е изследван при 9 пациента. [9] При 3 пациенти не bylopriznakov възпаление и чревна загуба протеин беше vpredelah стандарти (<25 мл сыворотки/сут). У остальных 6имелась энтеропатия, вызванная НПВП, и повышенная потерябелка в основном умеренная с незначительнымиклиническими последствиями, но у 1 больного былавыраженной (318 мл/сут), вызвавшей гипоальбуминемию.Подобно дефициту железа гипоальбуминемия может бытьобусловлена рядом взаимодействующих факторов, но лечитьее трудно. Признаки воспаления тонкого кишечника убольных, получающих НПВП, были определенно показаны спомощью меченых 111In нейтрофилов [18, 19]. Меченныеклетки в течение 4 часов накапливаются в областяхактивного воспаления у 90% больных воспалительнымизаболеваниями кишечника [50]. У больных РА и ОА, неполучающих НПВП, не обнаружено каких-либосцинтиграфических изменений. В то же время почти у 50%больных, принимающих НПВП более шести месяцев,обнаружено более позднее накопление меченных клеток(спустя 20 часов) в правой подвздошной области, чтоуказывает на низкую активность воспаления в отличие отбольных воспалительными заболеваниями кишечника.Выделение с калом 111In у больных, получающих НПВП,подтверждает низкую активность воспаления кишечника уних по сравнению с классическим воспалительнымзаболеванием кишечника. У больных, не леченных НПВП,111In выделяется с калом в пределах нормальных величин,но у 60-70% пациентов, принимающих НПВП, этот показательповышен, что является определенным признаком вызваннойНПВП энтеропатии. Два сходных исследования [49, 51] иеще одно с использованием энтероскопии [45] подтверждаютэти данные, но интерпретация результатов в одном из нихдругая, предполагается, что обнаруженные измененияобусловлены самим РА [51]. Изменения проницаемостинаблюдаются в течение часов, а воспаление, по-видимому,дольше. Показано, что после обнаружения воспаления,выделение с калом меченных 111In лейкоцитов может бытьповышено в течение 16 месяцев после отмены НПВП [20]. Вряде исследований получены данные, позволяющие говоритьо том, что кишечное кровотечение связано с энтеропатией,вызванной НПВП. Во-первых, у больных, получающих НПВП необнаружено взаимосвязи между эндоскопической картинойверхние отделов ЖКТ и кишечным кровотечением, даже вслучаях хронической потери крови, приводившей кжелезодефицитной анемии [10, 11, 23]. Во-вторых, у 32больных, получающих НПВП, было проведено исследование,позволяющее уточнить локализацию кровотечения путемодновременного введения меченных 111In нейтрофилов и99mТс эритроцитов. Оказалось что спустя 20 часов,полученные результаты у 9 больных были нормальными. У 19- помимо одинаковой локализации меченных эритроцитов,отмечалось накопление меченных нейтрофилов в правойподвздошной области, что является показателем потерикрови из области воспаления. У остальных 4 больныхотмечалось несоответствие. В третьих, исследования поколичественному анализу воспаления (4-х дневнаяэкскреция с калом меченных 111In нейтрофилов) и потерикрови (5-ти дневная экскреция с калом меченных 51Crэритроцитов) у больных, получающих НПВП, показализначительную корреляцию выраженности воспаления вкишечнике и уровня кишечной кровопотери [54], т.е.кровотечение вызвано воспалением. В дальнейшем былопроведено сходное исследование, но с дополнительнойгастроскопией [15]. Кровопотеря коррелировала своспалением, но не была связана ни с эндоскопическимипризнаками (оценка по Ланза), ни с морфологическойкартиной биоптатов двенадцатиперстной кишки, телажелудка и антрума. Наконец, при проведении энтероскопииу получающих НПВП больных РА с железодефицитной анемией,не связанной с данными гастроскопии и колоноскопии, вболее чем половине случаев в тонком кишечнике былиобнаружены повреждения, вызывающие кровотечение [45]. Вцелом эти исследования показали, что тонкий кишечникявляется областью хронической кровопотери у больныхпринимающих НПВП. Повышенная потеря крови (1-10 мл/сут)оказывает заметное влияние на гомеостаз железа.

Пациентите с ревматоиден артрит, могат да имат ryadvzaimosvyazannyh фактори, предразполагащи ги kvozniknoveniyu недостиг на желязо:
а) Limited поглъщане поради намаляване на апетита (vliyanieaktivnogo възпаление) или диспепсия obuslovlennoyNPVP;
б) присъстват в храната Nevozmozhnostvosstanovleniya trehvalentnogozheleza до двувалентен (всмукване много razbystree от тривалентен) във връзка с otnositelnoygipoatsidnostyu (ilisoputstvuyuschim гастрит, причинена от прилагане или антисекреторен antatsidnyhpreparatov);
в) Nevozmozhnostpovysheniya тънките черва абсорбция egodefitsite желязо в [56].

Като се има предвид тези obstoyatelstvumerennaya загуба на кръв от червата може bytvazhnym кофактор на недостиг на желязо. Soglasnoprovedennym изследвания той наблюдава при 50% bolnyhRA като индекси често се използват за тази цел, vznachitelnoy зависи от въздействието на "anemiihronicheskogo възпаление" [22, 34, 55].

В следващо issledovaniyahpokazano че настоящите НСПВС причини ентеропатия ivyrazhennuyu анемия при пациенти с RA [29].

Ние също прекарва sugubopredvaritelnuyu оценка на въздействието на най-shirokoprimenyaemogo НСПВС - диклофенак при pronitsaemostkishechnika 4 пациенти с хронична zabolevaniyamisustavov (остеоартрит, ревматоиден артрит, псориатичен артрит), за да се използва metodimmunofermentnogo определянето OVA. Повишени vsasyvanieetogo антиген се наблюдава при 3 пациенти (8,7-19,5 znacheniyaprevyshali контрол на времето), и при 2 от nihotmechalas анемия.

По този начин, анемия mozhetrassmatrivatsya като чревната свръхпропускливост ivospaleniya маркер при пациенти prinimayuschihNPVP дълго.

литература

1. Beyul ЕА Nolgaller AM, Mazo VK и др. Пропускливостта на чревната стена при пациенти belkau с хранителна алергия. Klin. Med., 1988 г., N7, S.96-100.
2. Loranskaya ID, Зорин SN, Gmoshinsky IV и др. Оценка pronitsaemostikishechnogo бариера за макромолекули при пациенти с язвен колит и boleznyuKrona. Клинична медицина 1999 г., N11, s.31-33.
3. Nizov АА Gmoshinsky IV, Royenko NF и др. Пропускливост barerazheludochno пътища за протеинов антиген ubolnyh хранителни алергии и някои soputstvuyuschimizabolevaniyami храносмилателните органи. Рос. zhurn.gastroenterol., gepatol., koloproktol., 1996 г., V.6, N3, S.26-30.
4. Parfenov AI, Ekisenina NI, Mazo VK и др. funktsiyazheludochno бариера тракт. Тер архив 2000, N2, S.64-66.
5. Aabakken S., Osnes M.51Cr-ethylenedi-aminetetraacetic абсорбционни киселина test.Effects на напроксен, нестероидно анти-inflammatorydrug. Scand. J. Gastroenterol., 1990, v.25, p.917-927.
6. Aabakken L., LarsenS., Osnes М. Циметидин таблетки или суспензия в theprevention на стомашно-чревни мукозни лезии, причинени bynonsteroidal противовъзпалителни лекарства. Scand. J.Rheumatol., 1989, кн. 18, p.647-655.
7. Aabakken L., Larsen S., Osnes М. Сукралфат forprevention на напроксен индуцирана мукозни лезии. Scand.J. Ревматол., 1989, кн. 18, p.361-368.
8. Алисън М.С., Howatson ФРГ, Torrans C.G. et al.New. Engl. J. Med., 1992, с. 10, стр. 749-754.
9. Ауер I.O., Habscheid W., Hillerss., И др. Nichtsteroidale antiphlogisticka erohen diedarmpermeabilitat. Dtsch. Med. Wochensch., 1987, v.112, p.l032-1037.
10. Bahrt К.М., Korman L.Y., Nashel D.J. Значение на положително testfor окултна кръв в изпражнения на пациенти takinganti-възпалителни лекарства. Арх. Int. Мес., В. 144, p.2165-2166.
11. Bartle W.R., Gupta А.К., Lazor J. нестероидни противовъзпалителни drigsand стомашно-чревно кървене: случай-контрола study.Arch A. Int. Med., 1986, V.146, p.2365-2367.
12. Бьарнасон I., Fehily В., Smethurst P. и сътр. Значението на местните versussystemic ефекти на нестероидните противовъзпалителни inflammatorydrugs за увеличаване на чревната пропускливост в човека. Gut, 1991, V.32, P.275-277.
13.Bjarnason I., Hayllar J., Макферсън A.J., Russele A.S.Gastroenterology, 1993, v.l04, p.l832-1847.
14. Бьарнасон I., Smethurst P., FennG.C. и др. Misoprostol намалява индометацин inducedchanges в човешки Smal чревната пропускливост. Dig. Dis.Sci., 1989 г., V.34, p.407-411.
15.Bjamason I., Smethurst P., J. Hayllar, Леви A.J. NSAJDenteropathy: на човек сайта на загуба на кръв при пациенти onNSAIDs (Abstr). Gut, 1990 v.31, А1203.
16. Bjamason I., Smethurst P., Макферсън A, et al.Glucose и цитрат намали пропускливостта changescaused от индометацин при хора. Gastroenterology, 1992, v.l02, стр. 1546-1550.
17.Bjamason I., Williams P., Smethurst P.et др. НСПВС на effectsof и простагландини на пропускливостта на thehuman тънките черва. Gut., 1986, v.27, P.1292-1297.
18. Bjamason И., Уилямс П., така A.et др. Чревната пропускливост и възпаление inrheumatoid артрит ефекти на не-steroidalanti-възпалителни лекарства. Lancet, 1984, v.2, p.1171-1174.
19. Bjamason I., Zanelli G., Prouse P. и сътр. чревно възпаление на кръвта и протеин загуба viasmall индуцирана от nonsteroidalantiinflammatory лекарства. Lancet, 1987, v.2, p.711-714.
20. Bjamason I., ZanelliG. Смит T.et др. Нестероидни противовъзпалителни лекарство inducedinflammation при хора. Gastroenterology, 1987, v.93, p.480-490.
21. Boddy К., Will G.Iron абсорбция при ревматоиден артрит. J. Rheum. Dis., 1969, v.28, p.537-570.
22.Cartwright G. Е. Лий G.R. Анемията на chronicdisorders. Бр. J. хематол, 1971, v.21, p.147-52.
23. Collins A.J., A дю тежък труд J. Uppergastrointestinal констатации и окултна кръв във фекалиите хоспитализирани с ревматични заболявания като nonsteroidalantiinflammatory лекарства. Бр. J. Rheumatol, 1987, v.26, P.295-298.
24. Колинс A.J., NewStandards Arthr. Грижа, 1991, v.2, N2, p.2-6.
25. Купър B.t. Тестовете на intestinalpermeability в клиничната практика. J. Clin.Gastroenterol., 1984, V.6, p.499-501.
26. Davies G.R., Rampton D.C., Значение ofintestinal бактерии, простагландини и про-drugadministration да NSAID индуцирано увеличение на gutpermeability (Abstr.). Gut, 1991, V.32, A1224.
27. Davies G.R., Rampton D.S. Thepro-лекарство сулиндак може да намали риска от intestinaldamage свързани с употребата на conventionalnon нестероидни противовъзпалителни лекарства. Хранителна Phannacol.Ther., 1991, v.5, P.593-598.
28.Davies J.W.L, Рикетс К.Р., Bull J.P. Изследванията на плазмените метаболизъм. Clin. Sci., 1962, v.23, p.411-423.
29. Davies N.M., Jamali F., Skeith K.J. Нестероидните antiinflammatorydrug индуцирана ентеропатия и тежка хронична анемия при apatient с ревматоиден артрит. Arthritis Rheum., 1996, v.39, p.321-324.
30. DvorakA.M., Diskerson G.R. Crohn`s заболяване: electronmicroscopic проучвания. Pathol. Ann., 1979, кн. 14, p.259-306
31. Флек A., RainesG., Hawker Е. и сътр. Увеличаването на съдовата пропускливост: кмет причина за хипоалбуминемия в болест и injury.Lancet, 1985, v.1, P.781-784.
32.Geerling B.J., Nieuwenhoven М.А., Stockbrugger R.W., Brummer R.Y.M, е ​​чревната пропускливост reallyincreased при пациенти с възпалително заболяване на червата? Съединените Европейския Гастроентерологично седмицата 5-ти, 1996, стр. 1433.
33. Хамилтън I. Smallintestinal пропускливост В: Pounder R.E. изд. Recentadvances в gastoenterology-6. Единбург: ChurchillLivingstone, 1986, p.73-91.
34.Hansen Т.М., Hansen N.E., Birgens H.S. и др. Serumferritin и оценка на недостиг на желязо в ревматоиден артрит. Scand. J. Rheumatol., 1983, v.l2, p.353-9.
35. Hollander D., Vadheim С. М., Brettholz Е. и сътр. Увеличени чревната пропускливост хоспитализирани с Cron`s заболявания и техните роднини. Ann.Intem. Med., 1986, v.l05, P.883-885.
36. Hollander Г. чревния permeabilitybarier. Хипотеза относно неговата регулация и involmentin Cron`s заболяване. Scand. J. Gastroenterol., 1992, v.27, p.721-726.
37. Issenman R.M., Jenkins R.T., чревна пропускливост спрямо inpediatric и възрастни пациенти с възпалително boweldisease. Clin. Инвестирайте. Med., 1993, v.16, N3, p.l87-196.
38. Джексън ПК, Lessof М.Н., Бейкър R.W.R. и др. пациенти Чревна permeabilityin с екзема и хранителна алергия. Lancet, 1981, v.1, стр. 1285-1286.
39. JenkinsR.T., Джоунс D. В., Goodacre Р. Л. и др. Обратимостта ofintestinal пропускливост на 51Сг-EDTA при пациенти withgastrointestinal възпалително заболяване. Амер. J.Gastroenterol, 1987, v.82, N11, P.1159-1164.
40. Jenkins R.T., Ramage J.K., JonesD.B. и др. Тънките черва и coionic пропускливост на 51CrEDTA при пациенти с активно възпалително чревно disease.Clin. Инвестирайте. Med., 1988 г., V.11, p.151-155.
41. Дженкинс R.T., Рууни P.J., JonesD.B. и др. Повишена interstinal пропускливост хоспитализирани с ревматоиден артрит: страничен ефект oforal нестероидно противовъзпалително Ани лекарствена терапия. Br.J. Rheumatol., 1987, v.26, p.103-107.
42. Дженкинс А.П., Trew D.R., Кпъмп B.J. и др. Dononsteroidal противовъзпалителни лекарства повишават coionicpermeability? Gut., 1991, V.32. p.66-69.
43. Livi S., Shaw-Смит С Brit. J. Reum., 1994, v.33, п7, p.605-612.
44. MaxtonD.G., Bjamason И., Рейнолдс А.П. и др. Лактулозата, 51Crlabelled ethylenedi-ainetetraacetate, L-рамноза andpolyethylene гликол 400 asprobe маркери за ОЦЕНКА invivo на чревната пропускливост човека. Clin. Sci., 1986, v.71, p.71-80.
45. Морис A.J., Уосън L.A., MacKenize J.F. Тънките черва enteroscopy inudiagnosed стомашно-чревни кръвоизливи. Gut, 1992, v.33, p.887-889.
46. ​​Moshage H.J., Janssen J.A.M., Franssen Дж.Х. и др. Изследване на themolecular механизъм на намален синтез на албумин ininflammation. J. Clin. Invest., 1987, v.79, p.1635-1641.
47. Munkholm P., Langholz Е., Hollander D. и др. Чревна permeabilityin пациенти с болестта на Cronh`s и язвен colitisand първите си роднини. Gut, 1994, V.35, N1, p.68-72.
48. Oriishi Т., Sata М., Toyonaga А. и сътр. Оценка на чревната permeabilityin пациенти с възпалително заболяване на червата usinglactulose и измерване на антитела към липид А. Gut, 1995, v.36, N6, P.891-896.
49.Rooney P.J., Jenkins R.T., Smith К.М. et al.111-индий-маркирани полиморфонуклеарни левкоцити сканирания inrheumatoid артрит - важен клиничен причина ofpositive резултати. Бр. J. Rheumatol., 1986, v.25, p.l67-170.
50. Saverymuttu S.H., Peters A.M., лавандула J.P. и др. 111-индий autologusleucocyte в възпалително заболяване на червата. Gut, 1983 г., V.24, p.293-299.
51. Segal A.W., Isenberg D.A., Hajirousow V. и др. Предварителен evidencefor червата involment в патогенезата на ревматоиден артрит? Бр. J. Rheumatol., 1986, v.25, стр. 162-166.
52. Smetanka R.D., Lambert G.P., Мъри R. и др. Чревната пропускливост в бегачи inthe 1996 Чикаго Marafon. Int. J. Sport. Nutr., 1999, v.9, p.426-433.
53. Стюарт СА, Twistelton Р., Николас М.К., Hide D.W. Преминаването на cow`smilk протеини в млякото. Clin. Алергия, 1984, v.l4, N6, p.533-535.
54. Teahon К., Livi A.J., Bjamason I. чревно възпаление andbleeding в NSATO ентеропатия и възпалително boweldisease (Abstr). Gut, v.31, A593.
55. Vreugdenhil Г., Wognum A.W., Ван Eijk Хърбърт, Swaak A.J. Анемия при ревматоиден артрит: ofiron ролята, витамин В12, и дефицит на фолиева киселина, anderytropoietin отзивчивост. Ан. Rheum. Dis., 1990 г., V.49, p.93-8.
56. Weber G., WerreJ.M., Julius H.W., Marx J.J.M. Намалено желязо absorptionin пациенти с активен ревматоиден артрит, с andwithout недостиг на желязо. Ан. Rheum. Dis., 1988, v.47, P.404-409.