Апоптозата в шийката на патология, свързана с човешки папилома вирус

Видео: HPV-свързани заболявания

въведение

Видео: Предотвратяване на HPV, свързани маточната заболяване. Лечението на пациенти след лечение CINRSHM

Апоптозата, или programmirovannayakletochnaya смърт, е универсален физиологичен процес, който в комбинация с клетъчна диференциация и хомеостаза proliferatsieypodderzhivaet на тъканта и соматични нива. Morfologicheskiapoptoz характеризиращ се с кондензация на хроматин, инвагинация kletochnoymembrany, дилатация на ендоплазмения ретикулум, smorschivaniemtsitoplazmaticheskih пелети и самите клетки, фрагментиране на ядро ​​sobrazovaniem апоптозни телца, попадащи в vnekletochnoeprostranstvo. След това се случи достатъчно бързоелиминиране на апоптотични клетки чрез фагоцити неговите фрагменти.
Апоптозата е процес, контролиран и фино reguliruemymmnogochislennymi фактори. Те включват сигнални молекули, които предизвикват апоптоза (FAS, TNF, определени цитокини) retseptoryetih молекули (FasR, TNFR1, TCR-CD3), вътреклетъчен messendzherypoluchennogo сигнал (FADD, TRADD, RIP), предполагаем супресор (р53, р21, PRB), протеин киназа, протеин тирозин киназа, фосфатаза, serinovyeproteazy (ICE семейството и МСН), стимулатори на апоптоза (Вах, Bcl-XS, Bad, Bak), инхибитори на апоптозата (Bcl-2, Bcl-XL и други), ендонуклеаза [1].
Важен етап в програмирана клетъчна смърт yavlyaetsyaharakternoe ДНК разцепване на oligonucleosomic фрагменти [2,3]. Един от най-добре проучените ензимите, участващи в ДНК mezhnukleosomnoyfragmentatsii е семейство от Ca²⁺/ Mg²⁺-зависими ендонуклеази (МЕА) [4-6] променят aktivnostikotoryh идентифицирани в различни физиологични и patologicheskihprotsessah тяло [7], и следователно степента на разграждане DNKdo oligonucleosomic фрагменти проведени МЕА schitaetsyaodnim интензивност на биологични маркери на апоптоза.
Обикновено, апоптоза, заедно с участие в органогенезата, морфогенеза поддържане на постоянството на клетъчния състав служи да udaleniyakletok са преминали неопластична трансформация или imeyuschihgeneticheskie или други нарушения, които могат да доведат до razvitiyuraka. Все пак, има патологични състояния, при които се блокира mehanizmprogrammirovannoy клетъчна смърт, което води до насилие пролиферация на ракови клетки без sderzhivaemoykonkuriruyuschim апоптотична процес [8, 9]. По-специално, това otnositsyak развитие на преканцерозни процеси и рак на шийката на матката, което е доказано през последните години, водещата роля на papillomavirusnayainfektsiya [10, 11]. Откриване присъствието на HPV в polovyhputyah през последните години стана възможно чрез въвеждане sovremennyhtehnology молекулярната биология, такива като ДНК хибридизация, полимеразна верижна реакция (PCR), и други. Активно осъществява в praktikuvysokochuvstvitelny метод Hybrid Capture, което се razrabotanfirmoy "Digene", Тя се състои в ДНК хибридизация rastvores последващо сорбция на polisterolovoy плоча [12]. Blagodaryatakim методи практикуващ имаха възможност opredelyatnalichie видове висок риск от човешки папилома вирус (HPV) инфекция в гениталния тракт на жените, което помага да направите правилния taktikulecheniya и наблюдение на всеки отделен пациент с матката patologieysheyki и избягване на често ненужни травматичен манипулацията.

Апоптоза в диагностиката predrakovyhi цервикален рак на

Според mnogochislennyhpublikatsy, една от ключовите kletochnogorosta на трансформация е взаимодействието на протеини от типа високо рискови HPV (предимно Е6) oncosupressor с р53, което води до ingibirovaniyuposlednego. По този начин, L. Рап и J. Chen наблюдава разграждане на р53 чрез свързване към тях nastupayuschuyuv Е6 протеин [13]. Смята се, че E6podavlyaet защитна активност на протеин р53, стимулиране си degradatsiyuputem протеолиза, който участва в свързани с Е6 belokE6AR [14]. Любопитното е, че тази функция е E6AR harakternatolko проби от цервикален карцином, но не и за normalnogoepiteliya.
Подобна dannyepredstavleny в М. Thomas и сътр. [15], който изследва протеин osobennostivzaimodeystviya Е6 с прицелни молекули откриваеми в obraztsahtservikalnoy карцином. Показано е, че за разлика от много drugihopuholey в цервикални карциномни клетки изрази "дивия" (без мутация) тип р53 и инактивира ролята на протеин Е6 sopostavimas мутация на р53. В същото време, ние знаем, че в клетки chelovekasuschestvuyut молекули, способни да се свързват с Е6, намаляване на анти-апоптичен потенциал Така заболяване и защита клетки epiteliyaot пролиферация. По този начин, един от най-вероятните кандидати Нарол блокер Е6 се идентифицира D. Пим и L. банки. Bylovyyavleno че протеин Е6-I (инхибитор на протеин Е6) vzaimodeystvuyas роден Е6 HPV вид 18, нека разграждане на р53 медиирано Е6 и блокиран proliferatsiyulinii цервикални ракови клетки. В същото време ingibirovaniebelkom Е6-I korrelirovalos трансформиран клетъчен растеж чрез неговата способност да индуцира апоптоза от p53-зависим начин [16].
Второ osnovnoyonkoprotein на HPV - Е7, Е6 naryadus е фактор в развитието на рак на шийката на матката, има effektposredstvom oncosupressor свързване към протеин ретинобластома (Rb) и неговото инактивиране. S.Seavey и сътр. показа, че takayaspetsializatsiya Е7 наблюдавана в присъствието на Е6, р53 инактивиране [17]. Въпреки това, в изкуствена клетъчна система в kotoroyE6 не, Е7 в контакт р53 това стабилизиращи sohranyaloego тази функция като индуктор и активира транскрипцията prodolzhitelnoekletochnoe разделяне и загуба на чувствителност на клетките на ултравиолетово лъчение induktsiiapoptoza. За разлика от данни Iglesiasi М. и др. за увеличаване на производството на интерлевкин-1 tservikalnymikeratinotsitami нормална апоптоза и съответствието между нива на генна експресия на IL-1 и HPV16 Е7-ти и 18-те вида показват, че Е7 протеин povyshaetchuvstvitelnost кератиноцит апоптоза [18]. Подобна effektnablyudali G. Кълъч и сътр. в изследването на регулаторни пътища apoptozav култури цервикални ракови клетки (клетъчна линия S33a), мутант р53 и гени ретинобластом, инфектирани и infitsirovannyhonkoproteinami Е6 и Е7 [19]. Показано е, че различни induktoryapoptoza (митомицин, ставроспорин, гама лъчи) предизвика apoptozvo всички случаи изпитване. Наличието в клетки S33a onkoproteinaE7 корелира с повишаване на нивото на апоптоза в отговор на vozdeystvieinduktorov. Тези данни предполагат наличие на p53 и ретинобластом nezavisimogoot регулиране апоптоза. В полза etogovyvoda изразена като N.Prabhu и сътр., Намерено chtoanalog oncosupressor р53 р73-бета не е обект на деградация vkulture клетъчен карцином на шийката на матката с високо produktsiiE6 и не губи своята защитна функция, за разлика от р53 [20].
Наред с изучаването на механизмите на онкогенни клетки vozdeystviyana цервикален епител HPV протеин е изследван широко rolsobstvennyh клетъчни фактори на организъм гостоприемник, ingibiruyuschihapoptoz и тяхното сложно взаимодействие с индуктори apoptoza.Ponimanie тези механизми могат да създадат матката epiteliyasheyki система за защита срещу развитието на злокачествена пролиферация.
Така, в експериментиин витро Това показва, че ekspressiyaprotoonkogena Bcl-2 може да блокира апоптоза oposredovannyyp53 в клетка аденокарцином проби и вагинално tservikalnogokanala. С цел да се провери това наблюдение система ин ситу проучване byloprovedeno S.Waggoner и сътр. [21]. Във всички проби, които се показват по-рано nalichiegena р53 имунохистохимия Bcl-2 протеин се открива, prichemv 18 от 21-те случаи количеството от него различни от умерена dovysokogo. Въпреки наличието на див тип р53, само 4obraztsah се характеризира с ДНК фрагментация, което показва obapoptoze. Според авторите, въпреки факта, че ДНК rezultatepovrezhdeniya в трансформацията на нормални рак на маточната шийка kletokv наблюдава свръхекспресия на р53 ген и onkoprotektivnyyeffekt в повечето случаи блокиран едновременно ekspressieybcl-2. Така, очевидно е, че вагинален карцином isheyki матката има механизъм, способен да предотврати увреждане razvitiyuapoptoza без мутация на гена р53. Предишни Liangi X. и сътр. Това показва, че нито един от клетъчни линии с активното tservikalnoykartsinomy експресия на Bcl-2 (за разлика normalnyhkeratinotsitov) се определя функционално активен р53 протеин, мутант или представено тип или инактивиран putemsvyazyvaniya HPV Е6 протеин [22]. Едновременно увеличение urovnyaekspressii Bcl-2 и намаляване на нивото на производството или активността на r53na срещу HPV инфекция може да бъде важна predposylkoyrazvitiya предракови процеси и рак на маточната шийка. Пет същото време, повишена експресия на Bcl-2, могат не igraetrol във всички видове рак на маточната шийка. Така например, в К. Kokawai работят колеги. чрез имунохистохимия в проби на инвазивен ploskokletochnoykartsinomy (IPCC) и инвазивен карцином ендоцервикални (IEK) Bcl-2 протеин не се открива [23]. Леки genaBax продукти, са индуктори на апоптоза, се записват votdelnyh клинични проби от IPCC, докато в vsehsluchayah инвазивен карцином ендоцервикални ниво ekspressiietogo ген е високо, често се комбинира с активна apoptozom.Korrelyatsionny анализ на данните оставя авторите sdelatvyvod че апоптоза развива в раковите клетки на шийката на матката invazivnoyadenokartsinomy в случай на висока ekspressiigena Вах, което се потвърждава от резултатите от други изследвания teley [12].
Представените резултати показват raznoobraziiputey медиираната апоптоза блокиране пролиферация transformirovannyhkletok цервикален епител. В същото време, честотата на tservikalnogoraka е доста висока и нормален клетъчен растеж в рак на преход neoplasticheskiyi често е непредсказуемо. В тази връзка, голям znacheniepriobretayut статистически проучвания, които включват rabotaC. Isacson и сътр., Посветени на оценка корелация zavisimostimezhdu интензивност дейност пролиферативни процеси apoptozai онкогенни HPV в проби цервикална неоплазия [24]. Bylopokazano че активността увеличава клетъчната пролиферация merepovysheniya степен CIN- едновременно uvelichivaetsyai брой клетки, подложени на апоптоза. Apoptoticheskiekletki открити в някои случаи в проби CIN I отсъства в нормалния епител. Статистическа znachimoyzavisimosti ниво на пролиферация и апоптоза на степента onkogennostiVPCh показа, че не е. На увеличаване на апоптотична индекса CIN mereprogressii ниска, за да показват висока степен takzhedannye Y. Shoji и др., Които също не показват апоптоза korrelyatsiimezhdu ниво и наличието на HPV инфекция [25] .Pozdnee в К. Kokawa и сътр. ниво zavisimostmezhdu се изследва апоптоза и хистологичен вид клетки при invazivnoytservikalnoy карцином [23]. Тъканите бяха получени от 19 patsientoks IPCC, 9 пациенти с инвазивна ендоцервикални карцином (IEK) и 15 пациенти с миома на матката. Доказано е, че в obraztsahnormalnogo цервикален епител и IPCC ДНК е по същество razrushaetsya.Intensivnaya разграждане специфична ДНК се открива tolkopri IAC. Въпреки това, в пробите като IPCC, същото ниво на деградация на структурата за вътрешен одит е значително по-висока, отколкото в normalnomtservikalnom епител. В ин ситу експерименти авторите показват, че клетките, подложени на апоптоза преобладават сред neoplasticheskihkletok на IAC. Въпреки това, в проби IPCC "апоптотичен" kletokne е намерено, с изключение на единични копия, lokalizovannyhv активни центрове рак на клетъчната пролиферация. Вероятно etidannye може да предложи разлики в резултат от усилията на случаи inogoklinicheskogo, в зависимост от морфологични и апоптичен prinadlezhnostiopuholi ниво. Може би оценката на ролята на тези faktorovpomogla да се предскаже по пътя на развитието на болестта, poskolkuizvestno, че в 60-62% от случаите на CIN III степен изчезва bezlecheniya само не повече от 10% от случаите на напредъка на карцином.

Използването на апоптоза в terapiipredrakovyh и цервикален рак

Понастоящем vremyaprakticheski Няма съмнение, че терапевтични процеси ефект napredrakovye и цервикален рак могат да бъдат осигурени за да се предотврати разпространението на трансформирани клетки и активиране indutsiruyaili апоптоза. В Y.Tsao и сътр. bylaotsenena възможност за използване в генната терапия фактор tservikalnogoraka р21 протеин, способен да блокира клетъчна rostputem инхибиране на циклин зависима киназа [26]. В kletochnyelinii рак на маточната шийка, инфектирани и неинфектирани HPV въведен рекомбинантен аденовирус, който е klonirovananukleotidnaya сДНК последователност беше r21- където pokazanopodavlenie клетъчен растеж от програмирана смърт rakovyhkletok оценява от нивото на фрагментация на ДНК.
В V. Giandomenico и сътр. се проведе otsenkaantiproliferativnogo ефект, оказван върху две клетка liniiploskokletochnoy цервикален карцином - МЕ180 и SiHa по три начина: 1) с рекомбинантен интерферон (IFN) б- 2) IFN-б в комбинация с ретинова киселина (RA) - IFNa [27]. Резултати issledovaniyapokazali че IFNбТой има по-изразен ефект от двете клетъчни линии от IFNa2b. В това приложение на RK упражняван синергичен ефект с IFN oboimitipami когато са изложени на МЕ180. Доказано е, chtoantiproliferativny ефект корелира с индукция на апоптоза. Avtorypolagayut че IFN действие на ракови клетки, медиирани от IFN-reguliruyuschimfaktorom-1 и инхибитор на циклин-зависима киназа р21 фактор, които участват в инхибиране на клетъчния растеж и индуциране на апоптоза.
Заедно с opisannymipodhodami терапия за рак на маточната шийка и предотвратяване на бъдещи развития и на фона на CIN и други болести, причинени от papillomavirusnoyinfektsiey използване р21, IFNа, IFNб и RK намаления други методи (често губят tolkona клетъчни модели), базирани на използването като lekarstvennogosredstva лекарства, повлияващи апоптоза: myshyakaAs оксид₂О₃[28] N- (4-хидроксифенил) -retinamida [29] atraktilozida [30], 5-флуороурацил [31], TGF-б1 [32], циклин-зависима киназа инхибитор AG 1478 и AG 555 [33], и други фактори. В същото време, въпреки разликите в двете prirodyukazannyh лекарства и механизми на тяхното действие, те okazyvayutterapevtichesky ефект чрез индуциране на апоптоза в кератиноцити transformirovannyhVPCh, неопластични и ракови клетки.
Очевидно urovenapoptoza достатъчно за поддържане на баланс между proliferatsieyi клетки в нормална тъкан отстраняване значително snizhaetsyapri ракови трансформация, което води до развитието opuholi.Ochevidno че ефикасността на терапевтичния ефект zavisitot своевременно определи нарушения programmirovannoykletochnoy смърт механизми, които предшестват образуването tservikalnoykartsinomy. Заедно с морфологично изследване за оценка etinarusheniya възможно или чрез определяне на множествена regulyatornyhfaktorov апоптоза (резултата от анализа често не poddaetsyainterpretatsii) или чрез определяне на активността на ефекторни клетки osuschestvlyayuschihdegradatsiyu молекули, които директно корелира на интензивност апоптоза. Последните включват ендонуклеаза ензимна активност, която се увеличава с увеличаване на апоптоза, които водят до разграждане на ДНК Междунуклеозомално. Един naiboleeinformativnyh модерни методи за оценка на деградацията на ДНК yavlyaetsyapredlozhenny първи път през 1992 г., Y. Gavrieli и сътр. метод TUNEL (от английски език. "терминал deoxynфcleotidyltransferase-медиирана биотин-dUTP с означение в края на участника-") Са kotorogozaklyuchaetsya визуализация чрез светлинна микроскопия spetsificheskoyokraski ядра в клетки с фрагментирана хроматин [34].
В обобщение, представени в настоящата публикация информация, следва да се отбележи, че въпреки сложността на protsessovproliferatsii на регулиране и клетъчната смърт, както и съществуващите на segodnyashniyden несигурност на резултатите, свързани с HPV patologicheskihprotsessov в шийката на матката, са предложили надеждни методи за opredeleniyai възможно третирането, основани на оценка и protsessaapoptoza индукция, развитието и използването на които в близко buduschempozvolyat значително да се намали неблагоприятното iskhodovCIN и рак на маточната шийка и.

Литература:
1. Yarilin AA Апоптоза. Естеството на явлението и неговата роля в целия организъм .// Patol.fiziol.eksp. терапия. 1998- 2: 38-48.
2. Wyllie А.Н. Предизвикана от глюкокортикоид thymocyteapoptosis е свързан с ендогенната ендонуклеаза activation.// Nature 1980- 284: 555-6.
3. Wyllie А.Н., Morris R.G., Smith A.L., DunlopD. Хроматин разцепване в апоптоза: връзка с condensedchromatin морфология и зависимостта от макромолекулен synthesis.// J Pathol 1984- 142: 67-77.
4. Khodarev N.N. и Ashwell J.D. Един induciblelymphocyte ядрената Ca / Mg-зависим ендонуклеаза свързани withapoptosis.// J Immunol 1996- 156: 922-31.
5. Krueger Е., Соколова I., Kamradt М., KhodarevN.N., Vaughan А.Т. Няколко форми на ендонуклеаза активност linkedwith облъчване индуцира апоптоза в C4-1 цервикален карцином cells.// Anticancer Res 1998- 18 (2А): 983-8.
6. Woo K.R., Шу W.P., Конг L., Liu B.C. Tumornecrosis фактор медиира чрез апоптоза Ca ++ / Mg ++ зависи endonucleasewith протеин киназа С, като възможен механизъм за цитокин resistancein човешки карцином tenal cells.// J Urol 1996- 155 (5): 1779-83.
7. Basnak`ian ФРГ, Topol` L.Z., Kirsanova I.D., Votrin I.I., Киселев F.L. Активност на топоизомераза I и endonucleasesin клетки, трансфектирани с Ras онкоген. // Mol.Biol (Mosk) 1989-23 (3). 750-7.
8. Cuende Е., Алес-Martinez JE, Дин L., Gonzales-GarciaM, Martinez AC, Nunez G. програмирана клетъчна смърт от Bcl-2 dependentand независими механизми B лимфом cells.// EMBO J 1993-12 :. 1555 -60.
9. Хейл A.J., Смит СА, Съдърланд L.C., StonemanV.E.A., Longthorne V.L., Culhane А.С., Уилямс G.T. Апоптозата: молекулно регулиране на клетъчна смърт. // Eur J Biochem 1996- 236 (1): -26.
10. Pillai MR, Halabi S., McKalip A., JayaprakashP.G., Rajalekshmi TN, Nair МК Херман Б. Наличието на humanpapillomavirus-16 / -18 Е6, р53, и Bcl-2 протеин в cervicovaginalsmears от пациенти с инвазивен рак на маточната шийка. // CancerEpidemiol биомаркери Предишна 1996- 5 (5): 329-35.
11. Таблици е.е., Yeh J. Ролята на apoptosisin гинекологични злокачествени заболявания. // Ann Med 1997 29 (2): 121-6.
12. Nair P., Nair К.М., Jayaprakash P.G., PillaiM.R. Намалено програмирана клетъчна смърт в шийката на матката на матката associatedwith висок риск от зараза, човешки папилома вирус. // Pathol OncolRes 1999- 5 (2): 95-103.
13. Рап L., Chen J.J. Папиломавирусът E6proteins. // Биохим Biophys Acta 1998- 1 378 (1): 1-19.
14. Бира-Romero P., стъкло S., Rolfe М. Antisensetargeting на E6AP повишава р53 в HPV-заразени клетки, но не innormal клетки. // Oncogene 1997 14 (5): 595-602.
15. Thomas M., Pim D., банки L. Ролята ofthe Е6-р53 взаимодействие в молекулното патогенезата на HPV. // Oncogene 1999- 18 (53): 7690-700.
16. Pim D., банки L. HPV-18 Е6 * I протеин modulatesthe Е6 насочена разграждане на р53 чрез свързване с пълна дължина HPV-18E6. // Oncogene 1999- 18 (52): 7403-8.
17. Seavey S.E., Holubar М., Saucedo L.J., PerryM.E. Е7 онкопротеин на човешки папиломавирус вид 16 stabilizesp53 чрез механизъм независим от р19 (ARF). // J Virol 1999-73 (9): 7590-8.
18. Човешки папиломавирус вид 16 Е7 proteinsensitizes цервикални кератиноцити до апоптоза и освобождаване ofinterleukin-1 алфа. / Iglesias М., Yen К., Gaiotti D., HildesheimA., Stoler М.Н., Удуърт C.D. // Oncogene 1998- 17 (10): 1195-205.
19. Кълъч G., Кардило М., Ozdemirli М., ArunB. 18 Човешки папилома вирус Е6 и Е7 онкопротеини подобри облъчване-и химиотерапевтично средство, индуцирана апоптоза в р53 и Rb mutatedcervical ракови клетъчни линии. // Eur J Gynaecol Oncol 1999- 20 (3): 167-71.
20. Прабху N.S., Somasundaram К., SatyamoorthyK., Herlyn М., El-Deiry W.S. p73beta, за разлика от р53, потиска growthand индуцира апоптоза на човешки папиломавирус Е6-експресиращи cancercells. // Int J Oncol 1998- 13 (1): 5-9.
21. каруцар S.E., Baunoch D.A., Андерсън С.А., Лий F., Zagaja V.G. Bcl-2 протеинова експресия, свързана withresistance на апоптоза в клетъчни ясни аденокарциноми на шийката на vaginaand експресиращи див тип р53. // Ann Surg Oncol 1998- 5 (6): 544-7.
22. Liang X.H., Mungal S., Ayscue A., MeissnerJ.D., Wodnicki P., Hockenbery D., Lockett S. Херман Б. Bcl-2protooncogene експресия в цервикални карцинома клетъчни линии containinginactive р53. // J Cell Biochem 1995- 57 (3): 509-21.
23. Kokawa К., Shikone Т., Otani Т., NakanoR. Апоптозата и експресията на Вах и Bcl-2 в плоскоклетъчен cellcarcinoma и аденокарцином на шийката на матката. // рак 1999-85 (8): 1799-809.
24. Isacson С, Kessis T.D., Hedrick L., ChoK.R. И двете клетъчната пролиферация и апоптоза се увеличи с lesiongrade в цервикалната неоплазия, но не корелира с човешки papillomavirustype. // Cancer Res 1996- 56 (4): 669-74.
25. Shoji Y., Saegusa М., Takano Y., Ohbu М., Okayasu I. Съотношение на апоптоза с туморна клетъчна диференциация, прогресия и HPV инфекция в цервикален карцином. // J ClinPathol 1996- 49 (2): 134-8.
26. Цао Y.P., Хуанг S.J., Чанг J.L., HsiehJ.T., Pong R. С, Чен S.L. Аденовирус-медиирана р21 ((WAF1 / SDII / CIP1)) генен трансфер индуцира апоптоза на човешки цервикални ракови celllines. // J Virol 1999- 73 (6): 4983-90.
27. Giandomenico V., Vaccari G., Fiorucci G., Percario Z., Vannuchi S., Matarrese P., Malorni W., Romeo G., Affabris G.R. Апоптозата и растеж инхибиране на плоскоклетъчен carcinomacells третирани с интерферон-алфа, IFN-бета и ретинолова acidare свързани с индуцирането на циклин-зависима киназа inhibitorp21 на. // Eur Cytokine Netw 1998- 9 (4): 619-31.
28. Zheng J., Deng Y.P., Lin С, фу М., XiaoP.G., Wu М. арсен триоксид индуцира апоптоза на HPV16 ДНК-immortalizedhuman цервикални епителни клетки и селективно инхибира viralgene експресия. // Int J Cancer 1999- 82 (2): 286-92.
29. Oridate Н. Suzuki S., Higuchi М., MitchellM.F., Хонг W.K., Лотан R. Участие на реактивен кислород speciesin N- (4-хидроксифенил) -retinamide-индуцирана апоптоза в cervicalcarcinoma клетки. // J Natl Cancer Inst 1997 89 (16): 1191-8.
30. Brown J., Higo Н., McKalip А. Херман B.Human папиломавирус (HPV) 16 Е6 чувствителни клетки на atractyloside-inducedapoptosis: роля на р53, ICE-подобни протеази и прехода на mitochondrialpermeability. // J Cell Biochem 1997 66 (2): 245-55.
31. Ueda М., Kumagai К., Ueki К., Inoki С, Orino I., инхибиране Ueki М. растеж и апоптична клетъчна смърт inuterine цервикални карциномни клетки, индуцирани от 5-флуороурацил. // Int J Cancer 1997 71 (4): 668-74.
32. Rorke Е.А., Jacobberger J.W. Transforminggrowth фактор-бета 1 (TGF Beta 1) повишава апоптоза в humanpapillomavirus тип 16-обезсмъртени човешки ectocervical epithelialcells. // Exp Cell Res 1995- 216 (1): 65-72.
33. Ben-Bassat Н., Rosenbaum-Митрани S., HartzstarkZ., Shlomai Z., Клайнбергер-Doron Н., Gazit A., Plowman G., LevitzkiR., Tsvieli R., Levitzki A. инхибитори на епидермалния растежен factorreceptor киназа и на циклин-зависима киназа 2 активиране inducegrowth арест, диференциация и апоптоза на човешки папиломавирус 16-обезсмъртени човешки кератиноцити. // Cancer Res 1997-57 (17): 3741-50.
34. Gavrieli Y., Sherman Y., Ben-Sasson S.A.Identification на програмирана клетъчна смърт на място чрез специфичен labelingof ядрена ДНК фрагментация. // J Cell Biol 1992- 119 (3): 493-501.