Терапия-хепарин, подкожно и интравенозно и аспирин в нестабилна ангина: рандомизирано сравнение

   Интравенозното инжектиране на хепарин се използва за контролиране ishemiimiokarda при пациенти с нестабилна ангина. Ние postavilipered задача да определи колко ефективно може да umenshatishemiyu инфаркт с подкожно приложение на хепарин.
343 от 399 пациенти с нестабилна ангина наблюдение nahodilispod в продължение на 24 часа. 104 от тях са nevospriimchivymik protivostenokardicheskomu конвенционално лечение и са включени рандомизирано, мултицентрово проучване. 37 пациенти bylinaznacheny хепарин инфузия (парциално тромбопластиново vremyav 1.5-2 пъти по-високи от оригинала), 35 пациенти са получили podkozhnyeinektsii хепарин (дозата е избрана, така че да chastichnoetromboplastinovoe време е 1.5-2 пъти по-висока от оригиналните) I35 пациентите - аспирин ( 325 мг на ден). Всички пациенти са получавали лечение dopolnitelnoobychnoe protivostenokardicheskse. След включване в issledovaniepatsientov са наблюдавани в продължение на 3 дни. Основната konechnoytochki е прието намаляване на исхемия на миокарда дефинирани naosnovanii брой удари, асимптоматични epizodovD р-исхемия през деня. Една седмица и 1 месец podytozhivalipristupy ангина и други клинични прояви (инфаркт на миокарда, реваскуларизация, и смърт). Аспиринът не е okazyvalznachimogo ефект върху честотата на миокардна исхемия. През pervyh3 дни на фона инфузия и подкожно приложение на хепарин otmechalosdostovernoe намаляване на честотата на пристъпи на стенокардия (в srednemsootvetstvenno 91 и 86 ° о), асимптоматични исхемични епизоди (sootvetstvennona 56 и 46%) и общата продължителност на исхемия (66 и 61%) в comparisonwith такива на датата на влизане в проучването, както и пациенти poluchavshihaspirin (р < 0,001 для всех различий).
Благоприятният ефект на хепарина терапия е ochevidnymv период на проследяване. Имаше само neznachitelnyekrovotecheniya. Подкожното приложение на хепарин позволява effektivnokontrolirovat миокардна исхемия при пациенти с нестабилна ангина.

въведение

   Интравенозно хепарин се vysokoeffektivnymmetodom наблюдение миокардна исхемия при пациенти с нестабилна ангина [1, 2].
Непрекъснато интравенозно приложение на хепарин не винаги е възможно малките болници, намиращи се в селските райони, дом Илина пациента, тъй като лечението изисква spetsialnogooborudovaniya (инфузионна помпа) и задълбочено monitorirovaniyasvertyvaemosti кръв чрез определяне частичен tromboplastinovogovremeni (ПР). Подкожното приложение на хепарин лесно осъществимо, не изисква използването на помпи и при правилно изпълнен daettakoy същото антикоагулантен ефект (стойности в granitseffektivnosti ПР), както и хепарин инфузия [3]. При лечение venoznoytromboembolii подкожно приложение на хепарин може да бъде zheeffektivnym като инфузия, които са по-малко често кървене [3, 4]. Подкожното приложение на ниска доза хепарин позволява predotvratitretsidiv пациенти ангина при изписване от болницата [5] и може да се използва за лечение дълго Средната продължителност на лечението [6, 7]. Целта на нашето изследване - opredeliteffektivnost подкожен хепарин, хепарин инфузия и получаване, аспирин при пациенти с рефрактерна нестабилна стенокардия.

Пациенти и методи

пациенти

В проучването са включени пациенти с нестабилна ангина (типична болка в гърдите, наблюдавано самостоятелно или voznikayuschayapri минимални усилия, в комбинация с обратим височина ST сегмент iliugneteniem поне 0.1 тУ в 80 мсек posletochki J или единичен епизод на гръдна болка по време на концентрация syvorotkekreatinkinazy по-малко от два пъти над горната граница на нормата) .u всички пациенти са имали епизоди на болка в продължение на 24 часа в болница poslepostupleniya. Критериите, по които nekotoryepatsienty бяха изключени от проучването, представени в Таблица. 1. Всички пациенти бяха лекувани орално буфериран аспирин (325 мг дневно), izosorbidadinitrat (40 мг на ден и повече), Нифедипин (40 мг на ден и повече) и в отсъствието на противопоказания метопролол (200 мегавата на ден).

Таблица 1. Характеристики на пациентите

Други лекарства, които повлияват кръвосъсирването, нестероидни protivovospalitelnyepreparaty, перорални антикоагуланти, дигоксин и antidepressantybyli изключени. Ако е необходимо лекарство извършва diureticheskimii антихипертензивни медикаменти. Лечението започва преди рандомизацията, продължава до края на периода на обучение. Ако се наблюдава болка в гърдите sohranyalasili многократно прилаган сублингвални нитрати или vypolnyalivnutrivennye инфузия на нитроглицерин.
След 1 ден лечение protivostenokardicheskogo започна 24 chasovoystartovy период, през който monitorirovaniepo Холтер.
Всички с нестабилна стенокардия са хоспитализирани 399patsientov. 56 пациенти са били изключени преди началото на периода на старта (см. Таблица. 1) И 343 пациенти дадоха информирано съгласие за участие в проучването. В kontsestartovogo период, само тези пациенти (108 души, или 26%), които са били регистрирани в продължение на най-малко 3 епизоди на исхемия на време Холтер мониториране или документирани pristupstenokardii 1 са били включени в изследването и рандомизирани. Vse3 групи са били сравними по отношение на основните характеристики (Таблица. 2). 

Таблица 2. Демографски, клиничните характеристики на изследваните групи iangiograficheskis

Дизайнът на проучването, крайна точка и лечение

Проучването е проспективно, рандомизирано и mnogotsentrovym.Posle една ден началния период, пациентите са рандомизирани в групи 3 лечение. Терапията се извършва в рамките на проучването, проведено в продължение на 3 дни под постоянен контрол elektrokardiograficheskihparametrov. Последващи действия е 1 месец. След 3 дни на lecheniyavopros доза от това лекарство е оставено на преценката на meditsinskogopersonala: позволено да се спре лечението или намаляване на дозата, промяна odnakonelzya е предварително назначен protivostenokardicheskoelechenie. Обобщи резултатите до края на третия ден на наблюдение, чрез 1ned и 1 месец след рандомизацията.
Първичната крайна точка е взета umenshenieishemii инфаркт определя въз основа на броя на ударите, общият брой на епизоди на исхемия (ангина плюс epizodybessimptomnoy исхемия) и исхемия обща продължителност (минути на ден) в продължение на 3 дни наблюдение от Holter. Пациентите са били проследявани в продължение на месеци след рандомизирането prietom записани рецидивираща ангина пекторис (дефиниран като bolv гърдата в комбинация с исхемични промени сегмент в ST-T naelektrokardiogramme (ЕКГ), произтичащи въпреки максимално intensivnomuprotivostenokardicheskomu лечение), инфаркт на миокарда, smertelnyeiskhody, реваскуларизационни процедури на коронарните съдове ( chreskozhnayatranslyuminalnaya ангиопластия или аортокоронарен байпас хирургия).
След рандомизиране, пациенти получават Heparia (ilivnutrivenno подкожно) или аспирин. използване Аспиринът е забранено, ако пациентите са получавали хепарин, но е препоръчително, ако geparinoterapiyuprekraschali.
Когато се прилагат интравенозно, първоначалната доза хепарин sostavila5000 Me- след това се въвежда 1000 МЕ хепарин на час, при което dozupodbirali така че да РТТ 1,5-2 пъти nachalnyeznacheniya. РТТ се измерва два пъти дневно (на 8 и 18 часа). През predyduschihissledovany установихме най-подходящата доза на приложение хепарин dlyapodkozhnogo в зависимост от телесното тегло и пол patsienta.Podkozhny хепарин на (Calciparina, Italfarmaco, Милано, Италия) vvodilikazhdye 8 часа. Пациенти мъже с телесно тегло bolee65 кг, се прилагат 10 000 ME мъжките с тегло под 65 кг po7500 ME. Жените с телесно тегло от 65 до 90 кг, 7500 vvodilipo ME, 90 кг 10 000 ME, най-малко 65 кг-5000 ME.Pervoe подкожно приложение на хепарин се провежда едновременно svnutrivennoy болусна инфузия съставна като в bolnyh1-втората група, 5000 ME.
РТТ се измерва преди хепарин и след това на всеки 2 часа, докато denza ежедневно инжектиране. Ако РТТ надвишена първоначалното znacheniyabolee от два пъти, следващата доза хепарин се прилагат в продължение на 3 часа pozzhe.Esli РТТ превишават първоначалните стойности по-малко от 1.5 пъти, ocherednuyudozu прилага 2 часа преди и последващо - с интервал от 8 ch.Algoritm хепарин регулира терапевти klinicheskogotsentra.
Буфериран аспирин се прилага в 325 мг на ден.

измерване

Миокардна исхемия се открива чрез наблюдение на Holter, извършени по време на началния период и следващата 3 dneylecheniya. Само отглеждане елевация ST (> 0.1 тУ), простираща се поне 60 секунди, се счита за знак ishemiimiokarda. Инфаркт на миокарда е бил диагностициран характеристика на основата на присъствието на болка в гърдите, която не е възможно използване kupirovats нитроглицерин комбинира с нов segmentaST на промяна-T победа появата на зъби Q [8] и нов удвояване на първоначалното съдържание на urovneykreatinfosfokinazy MB изоензимите повече от 10%. В първите дни от лечението techenie3 записани ангина, исхемия epizodybessimptomnoy и общата продължителност на исхемия в techeniednya. Всички записи Холтер веднага гледани terapevtamiklinicheskogo център, който не е бил известен какво naznacheno.Zatem лечение записите са били изпратени на фокусна точка, когато те са били дадени окончателна оценка prosmatrivalii три браузър също informirovannyhotnositelno терапия.
От 4-ти до 7-ия ден от броя на регистрираните dokumentirovannyhpristupov ангина, настъпило след postoyannogomonitorirovaniya на прекратяване. Като се започне от 2-ра седмица на броя на нападенията registrirovaliezhenedelno преди изтичането на един месец. Фиксирана като sluchaiinfarkta смъртни случаи инфаркт и реваскуларизацион.
Всички пациенти са подложени на коронарна ангиография [9, 10] .Krovotecheniya наблюдава клинично и seriynyhopredeleny хемоглобин и хематокрит. Schitalisintrakranialnye тежък кръвоизлив или кръвоизливи, водещи до намаляване на хематокрита до 10% или повече.

статистически анализ

Въз основа на данните, получени в нашата по-рано issledovatelskoygruppoy, очакваме кумулативен ниво, което се равнява на tremepizodam исхемия на ден, продължителност на исхемия е 30 Мингуей ден за началния период и че и двете от тези параметри snizyatsyana 15% при използване на аспирин. За zafiksirovatsnizhenie стойности на данни от 50%, когато се използва хепарин neobhodimobylo включват във всяка група най-малко 35 пациенти. Analizpo крайна точка се извършва от независим биостатистическата tsentromposle как регистрацията е завършена.
Анализирахме събитията въз основа на "намерението си да се лекува".Byl също извършва вторичен анализ на резултатите, zaregistrirovannyhposle прекратяване на лечението на пациент, е предмет на изследване (анализ ефективност).
Ние използвахме дисперсионен анализ на резултатите от многократни izmereniys отделни строителни графици за идентифициране на различията изследвания mezhdudnyami. За сравнение, получени в techenie1 на деня резултати, използвани един статистически анализ, преди вземане vgomogennosti вариации с използване на теста Левин [11]. Mnozhestvennyesravneniya между третираните групи се извършва чрез използване на тест на Tukey. Процентът на пациентите, които са имали рецидив на ангина, в сравнение Fisher тест и тест posredstvomstrogogo в². Резултатите са представени като средни стойности. когато р < 0,05 различия считалистатистически значимыми.

резултати

миокардна исхемия

    След рандомизиране, 37 пациенти (група 1) се получава infuziigeparina, 35 пациенти (група 2) и 36 на хепарин подкожно (група 3) - аспирин. По време на началния период (ден 1) byligomogenny група на броя на ударите, асимптоматични epizodovishemii и общата продължителност на исхемия (Таблица 3).

Таблица 3. Исхемична epizodm и общо prodolzhitelnostishemiiмиокарда по време на мониторинга

Значимостта на разликите в сравнение с началната период: * р< 0,01, +p < 0,005.
NS- разлики са статистически значими.

   Аспирин няма значителен ефект върху pristupovstenokardii общия брой и продължителност на исхемични епизоди на исхемия (-28 скоростта, -8 и -6%, всички разлики не са статистически значими, см. Таблица. 3). В контраст, срещу интравенозно и подкожно приложение geparinaotmechalos значително намаляване на броя на ангина атаки (sootvetstvennona 91 и 86%), асимптоматични исхемични епизоди (56и при 46%) и obscheyprodolzhitelnosti исхемия (с 66 и 61%) в сравнение с startovymperiodom (р < 0,001). При обоих режимах лечения гепарином всетри показателя отличались от таковых в группе получавших аспирин(р < 0,05, р < 0,001 ир < 0,001 за двата режима, см. Таблица. 3).

Ангина и други събития в periodposleduyuschego наблюдение

  След като спря непрекъснато Holter мониторинг, 24 (65%) пациенти продължават да получават инфузия на хепарин, 27 (77%) - хепарин подкожно и 28 (78%) - аспирин в продължение на още 4 дни. принцип Analizpo "намерението си да се лекува"Ограничаване vliyanieetih 4 дни показаха значителни предимства хепарин лечение (vnutrivennoei подкожно приложение) преди употребата на аспирин: атаки stenokardiiimeli място в 22 (61%) от 36 пациенти, лекувани с аспирин, protiv6 (16%) и 5 ​​(14%), съответно, в 1 ва и 2-ра групи (в² P = 23,792- < 0,001). Эпизоды стенокардии чаще наблюдались у пациентов, прекратившихлечение гепарином, чем у тех, кто продолжал получать гепарин:соответственно у 4 (30%) из 13 больных 1-й группы и у 2(25%) из8 пациентов 2-й группы против 2 (8%) из 24 пациентов 1-й группыи 3(11%) из 27 больных 2-й группы. Однако эти различия не достигалиуровня статистической значимости (соответственно в²= 1691, р = 0.193 и в²= 0169, р = 0681).
През следващите три седмици, всички пациенти от Група 1 и 12 от втория 35patsientov група прекратено лечение, докато drugie23 тази група пациенти получи 12.5 IU. на ден. Retsidivystenokardii наблюдава по-често при пациенти prekrativshihpodkozhnoe хепарин (6 от 12, 50%), отколкото тези, които prodolzhalpoluchat лечение (3 от 23, 13% - в²= 3870, стр < 0,49). Лечение аспирином продолжили 25 пациентов, однако прекращениелечения не повлияло на частоту приступов стенокардии. В действительности,стенокардия имела место у 5 из II пациентов, прекративших приемаспирина, иу 14 из 25 продолживших лечение (в= 0,049- р = 0.825). Ангина често появиха при пациенти poluchavshihaspirin (14 от 25, 56%), отколкото при тези, които продължават да получават geparinpodkozhno (3 от 23, 13% - в= 7877, стр < 0,005). В течение 1 мес наблюдения распределение событиймежду 3 группами не различалось (Табл. 4).

Таблица 4. Клинични прояви zaregistrirovannyev в рамките на 1 месец след рандомизацията

странични ефекти

   Малък кървене (епистаксис или леки синини) се наблюдава при двама пациенти, лекувани с аспирин, и 2 пациенти са извършени чрез интравенозно хепарин инфузия.

дискусия

    Резултатите показват, че подкожно vvedeniegeparina ефективно контролира исхемия miokarda.Lechenie хепарин чрез интравенозна инфузия или podkozhnogovvedeniya намалява броя на ангина атаки и bessimptomnyhepizodov исхемия, както и общата продължителност techeniednya исхемия при пациенти с рефракторен нестабилна стенокардия. Effektivnostoboih методи на лечение с хепарин се потвърждава от много факти, дори ако броят на пациентите, рандомизирани е ограничен. Blagopriyatnyyeffekt хепарин се появява бързо, тъй като броят и продължителността на исхемия pristupovstenokardii през деня значително umenshalisposle първите 24 часа. Тъй като всички пациенти по време на старта periodapoluchali аспирин, ние не можем да изключим кръст vliyaniyaaspirina ефективността на лечението с хепарин. Въпреки това е малко вероятно, че този фактор влияе на резултатите, защото effektivnostgeparina увеличава прогресивно по време на проучването, а vremyakak аспирин остава неефективна. Според анализа, принципът provedennogopo "намерението си да се лекува", Ползите от lecheniyageparinom рамките на 3 дни на наблюдение се поддържа до края на 1-ynedeli наблюдение.
Разликите в честотата на повторение ангина между пациенти, които са прекратили лечението, и тези, които продължават да не се statisticheskiznachimymi. Въпреки това, нашите констатации са в съответствие с takovymiP.Theroux и др. [12], който се наблюдава връщане klinicheskoysimptomatiki хепарин след прекратяване на лечението. Важно е да се отбележи, че резултатите от нашето изследване показват, chtoprodolzhitelnoe лечение хепарин в продължение на поне 4ned може да бъде полезно за пациенти с нестабилна стенокардия: през това време подкожно приложение на хепарин predotvraschalretsidiv ангина, докато аспирин - не.
Аспиринът произведено по време на началния период може да sposobstvovatproyavleniyu благоприятни ефекти на хепарин, но нашата rezultatysvidetelstvuyut че аспирин само по себе си не влияе на ishemiyumiokarda в нестабилна стенокардия.
Неефективност на аспирин за контрол на исхемия на миокарда, за разлика от профилактика на съдови заболявания, mozhetimet двойна причина: загуба на ефект върху тромбоцитите trombinindutsirovannuyuagregatsiyu, както и факта, че тромбоксан₂ произвежда предимно от моноцити, разположени директно stenkahsosudov [13], който аспирин не може да достигне в активна formeiz бързото хидролизата чрез естерази [14]. Може да се очаква, че aspirinbudet инхибират агрегацията на тромбоцитите, което е едно от: факторите, отговорни за двете миокарден инфаркт ангина oslozhneniyanestabilnoy [15, 16]. Въпреки това, инфузията на хепарин pozvolyayutpredotvraschat инфаркт на миокарда по време на острата фаза nestabilnoystenokardii много по-ефективен от аспирин [2]. Подобно zheobrazom комбинация от аспирин с антикоагуланти predstavlyaetsyabolee ефективен от аспирин сам по отношение umensheniyaobschey честота на епизодите на исхемия при пациенти с нестабилна ангина [17].
Резултатите от тези изследвания и данни от настоящото проучване podtverzhdayutvazhnuyu роля за увеличаване на образуването на тромбин се появява ishemiimiokarda при пациенти с нестабилна stenokaridiey [1,13].
Подкожното приложение на хепарин в определени дози е бързо безопасно лечение, което позволява само толкова ефективен, колкото хепарин инфузия, наблюдава исхемия при пациенти с nestabilnoystenokardiey рефрактерни на конвенционален protivostenokardicheskomulecheniyu.

Литература:

  1. Нери Serneri GO, Gensini GF, Poggesi L, Etal. Ефект на хепарин, аспирин, или alterlase в намаляване на myocardialischaemia в огнеупорен нестабилна стенокардия. Lancet 1990, 335: 615-8.
2. Теру P, Waters D, Qiu S, McCans J, де Guise P, JuneauM. Аспирин спрямо хепарин за предотвратяване на инфаркт на миокарда duringthe остра фаза на нестабилна стенокардия. Circulation 1993: 88: 2045-8.
3. Хъл RD, Роског GE, Hirsh J и др. Непрекъснато интравенозно хепарин в сравнение с intermittentsubcutaneous хепарин в първоначалното лечение на проксималната veinthrombosis. N Engi J Med 1986-315: 1109-14.
4. Pini М, Pattachini С, Quintavalla R, и др. Subsutaneousvs вtravenous хепарин в treatmentof дълбока венозна тромбоза, рандомизирано клинично изпитване. ThrombHaemost 1990, 64: 222-6.
5. Neri Serneri GG, Rovelli F, Gensini GF, Pirelli S, CarnovaliM, Фортини A. Effectiviness на heharin ниска доза в preventionof инфаркт на миокарда. Lancet 1987 1: 937-42.

  6. Neri Serneri GG, Abbate R, Prisco D, et al.Decrease на честотата на ангина епизоди на контрол ofthrombingeneration на ниски дози хепарин: контролирано кръстосано randomizedstudy. Am Heart J 1988: 115: 60-7.
7. Neri Serneri GG, Gensini GF, Carnovali М и др. Associationbetween време на повишени нива фибринопептид А на плазмените andepisodes на спонтанно ангина: контролирано проспективно study.Am Heart J 1987: 113: 672-8.
8. Rose GA, методи Blackburn H. Сърдечносъдови проучването. WHAMonogrSer1968: 56: 1-188.

9. Judkins MP. Селективна коронарна arteriography.1. А перкутанна претърпели техника. Радиология 1967 г., 89: 815-24.
10. Gensini GG. Коронарната ангиография. Маунт Киско, Ню Йорк: FuturaPublishing Co, 1975: 271.
11. Levine H. Здрав тест за egualiry на вариацията. В: OlkinI, изд. Принос към вероятностите и статистика. Пало Алто, Калифорния: Stanford University Press, 1960: 278-92.
12. Теру P, Waters D, Qiu S, McCans J, де Guise P, JuneauM. Аспирин спрямо хепарин за предотвратяване на инфаркт на миокарда duringthe остра фаза на нестабилна стенокардия. Circulation 1993: 88: 2045-8.
13. Neri Serneri GG, Gensini GF, Poggesi L, и др. тромбоксан А на roleof extraplatelet ^ в ustable ангина investigatedthrough двоен инхибитор antithrornboxane. Значение на activatedmonocytes. Аортокоронарен Dis 1994 5: 137-45.
14. Insel БКП. Аналгетично-антипиретични и противовъзпалителни agents.In: Goodman А, Gilman А, Rail TW, Niec AS, Taylor P, изд. Thepharmacological основи на лекарствените средства. Ню Йорк: Пергамон Press, 1990: 638-81.
15. Люис HD, Davis JW, Арчибалд DG и др. Защитно effectsof аспирин срещу остър миокарден инфаркт и смърт в Menwith нестабилна стенокардия. N Engi J Med 1983: 309: 396-403.
16. Cairns JA, Gent М, Singer F, и др. Аспиринът sulfmphyrazone, или и двете в нестабилна стенокардия. N Engi JMed 1985: 313: 1369-75.
17. Cohen М, Adams PC, Пери G, и др. Комбинация antithrombotictherapy в нестабилна ангина покой и не-Q-вълна на миокарда в nonprioraspirin потребители. Circulation 1994: 89: 81-8.