Терапия възможности прилагане на хепарин с ниско молекулно тегло по кардиология

резюме
Статията обсъжда механизмите на действие на хепарини с nizkoymolekulyarnoy тегло или нискомолекулни хепарини (НМХ), техните otlichiyaot нефракциониран хепарин и LMWH problemybezopasnosti фармакокинетиката и контрол по време на хепарин терапия. В контекста dokazatelnoymeditsiny автора обсъждат различни аспекти primeneniyaNMG в кардиологията в остри коронарни синдроми (нестабилна ангина и инфаркт на миокарда без промяна zubtsaQ) и за превенция и лечение на дълбока венозна тромбоза и tromboembolizmalegochnoy артерия. Ефективността на НВРМ и obsuzhdayutsyaaspekty безопасност и оптимална продължителност на хепарин терапия.

Възможности за използване на ниско молекулно тегло хепарини в кардиологиятаE.P.Panchenko
В Л. Myasnikov изследователски институт на CardiologyRussian кардиологична Scientific Производствен комплекс, RF Ministryof обществено здраверезюме
Статията обхваща mechanismsof действие на хепарин с ниско молекулно тегло (LMWH), тяхното differencesfrom не-фракционира хепарин, фармакокинетиката LMWH и problemsof безопасност и контрол в хепарин терапия.
От гледна точка на доказателства медицина, авторът смята, различни аспекти на приложение НМХ в therapeuticsclinic в остри коронарни синдроми (нестабилна стенокардия и не-Qmyocardial на миокарда) и за профилактика и лечение на deepvenous тромбоза и белодробна тромбоемболия. В efficacyof LMWH е представена и аспекти на безопасността и оптимално durationof хепарин терапия се обсъждат.

Nizkoymolekulyarnoy хепарини или нискомолекулни хепарини (НМХ) yavlyayutsyafragmentami нефракциониран хепарин (UFH), получен putemhimicheskoy или ензимна деполимеризация, представляват primerno1 / 3 от молекула неговия размер. Молекулното тегло на LMWH средните sostavlyaet4000-5000 далтона [31]. Намаляване на размера на молекула нефракционирания rezultatiruetsyav промените антикоагулантни свойства, бионаличност, фармакокинетика ефект върху тромбоцитите. Подобно на UFH, LMWH, свързване към АТШ, като допринася за откриването на реактивен център, който достатъчно dlyainaktivatsii Ха-фактор на кръвосъсирването. Въпреки това, остатъци в дължина tsepochkisaharnyh LMWH достатъчно, за да се свържат с друг trombinom.Poetomu LMWH разлика UFH предпочитане имат анти-Ха-faktoromaktivnosti (фиг. 9, глава 2). Стойност: анти-тромбин / анти-Ха-faktoraktivnosti у е 1/1 с UFH и LMWH имат различна от 1 / 1,5 до 1/4.
Намаляването на молекулното тегло на LMWH имат допринася uluchsheniyuego фармакокинетични характеристики [30,31]. На първо място NMGmenee "лакомо"Than хепарин, се свързват с плазмените протеини, chtoobespechivaet по-добра бионаличност на малките си дози и bystruyuvsasyvaemost от подкожно депо. НМХ губи своята способност svyazyvatsyas ендотелни клетки, която осигурява по-голяма полуживот от плазмата. LMWH не се свързва с макрофаги, обаче от organizmavyvoditsya в бъбреците, което може да доведе до концентрация uvelicheniyuego в кръвта на пациенти с хронична бъбречна nedostatochnostyu.NMG има по-нисък афинитет за фактор фон Villebranta че sposobstvuetumensheniyu неговия ефект върху тромбоцитите, и развитие на тромбоцитопения и следователно, , да се намали честотата на хеморагичен oslozhneniypri неговото прилагане.
Контрол zaterapiey НМХ Това може да се извърши, за да се определи анти-Ха-faktoraaktivnosti, но това не е задължително. Преди nachalomterapii НМХ лекар трябва да определи броя на тромбоцитите и гарантира, че няма патология на системата за svertyvaniyakrovi чрез изследване на съдържанието на фибриноген, показатели aktivirovannogochastichnogo тромбопластиново време (АРТТ), протромбин и takzherassprosit пациент за възможни епизоди на кръвоизливи в историята на заболяването, по време на които могат да бъдат усложнени от кървене .Dozu LMWH се изчислява като се вземе предвид телесното тегло на пациента, лекарството vvodyatv стомаха хиподерма всеки 12 часа.
Известен mnozhestvoNMG: еноксапарин натрий (Clexane, ловенокс) nadroparinkaltsievaya сол (fraksiparin), далтепарин натриева сол (Fragmin), Reviparin натриева сол (klivarin) sandoparin (моно-emboleks), тинзапарин натриева сол (logiparin, innohep) ардепарин natrievayasol (normiflo) парнапарин (flyuksum). Първите четири от тях са влезли в страната ни. Въпреки факта, че всички тези preparatyotnosyatsya към едно и също семейство на НМХ, те се различават един от drugapo физико-химични, биологични и фармацевтични свойства, поради различния им технология на производство.
Механизмът на действие на LMWH свързана с preimuschestvennoyinaktivatsiey фактор Ха-съсирване, т.е. kaskadakoagulyatsii на етапа преди образуването на тромбин - ключов fermentasvertyvaniya кръв. Поради това, употребата на НМХ в ситуации soprovozhdayuschihsyaaktivatsiey коагулация каскада, изглежда оправдано.
Към днешна дата, клиничната ефикасност на LMWH с tochkizreniya лекарство конструирана на доказателствата, prilechenii остри коронарни синдроми (нестабилна stenokardiyai миокарден инфаркт на миокарда без зъб Q), и също така при лечението и profilaktiketrombozov дълбока венозна тромбоза (DVT) и тромбоемболизъм клонове на белодробната артерия (белодробен емболизъм ).
Остър коронарен синдромПроучвания, проведени от Telford и Уилсън (1981), Therouxi и сътр. (1988, 1993) са показали, че интравенозно приложение на нефракциониран хепарин (с увеличаване на аРТТ 1,5-2 пъти от нормата) в сравнение с platsebodostoverno намалява честотата на инфаркт на миокарда, огнеупорен lecheniyustenokardii и сърдечносъдова смърт при пациенти nestabilnoystenokardiey (NA).
Основното проучване issledovaniyapo ефикасност LMWH при лечение на ACS бяха organizovanyposle получаване UFH доказателство за ефективност обаче izvestnovsego 2 проучване с плацебо или хепарин sravneniyabez група (Gurfinkel и сътр., 1995 и FRВ ISC, 1996), показват предимствата на надропарин и далтепарин prisravnenii плацебо по отношение на честотата на миокарден инфаркт, сърдечна sosudistoysmerti и необходимостта от реваскуларизация при пациенти NS.Rezultaty мета-анализ на наличните проучвания на effektivnostiNFG и LMWH по отношение на МВР и сърдечносъдова смърт в плацебо sravneniis при пациенти с UA и МИ без Q, Eikelboom проведено и публикувано в списание soavt.i "ланцет" през юни 2000 г., podtverdilibezuslovnuyu полза от хепарин - използване на къси (до 7 дни) на хепарин курс на фона на аспирин с 50% намалява nefatalnogoIM честота и смърт, което води до предотвратяване на тези 29 epizodovna 1000 пациенти, лекувани.
Важно е въпросът дали НМХ с нефракциониран хепарин, preimuschestvapered има при лечението на HC и имаше не-Q-вълна? На segodnyashniyden в UA и МИ без Q сравнение с нефракциониран хепарин три НМХ: далтепарин (issledovanieFRIC, 1997), надропарин (изследвания FRAXIS, 1998) и еноксапарин (ESSENCE проучване, през 1997 г. и TIMI 11Б, 1999). Всички issledovaniyahv като крайни точки оценява честотата на тези събития kakserdechno-съдова смърт, MI, повтаряща се ангина. В допълнение към горните крайни точки issledovaniiTIMI 11В също otsenivalaspotrebnost спешна реваскуларизация и в issledovaniiFRAXIS - честота огнеупорен лечение ангина.
Проучванията показват, че далтепарин и надропарин sravnimypo тяхното въздействие с нефракциониран хепарин. В проучването на еноксапарин бяха poluchenyrezultaty, което показва наличието на някои от предимствата на нефракциониран хепарин comparisonwith - в ESSENSE проучване в еноксапарин групата на comparisonwith нефракциониран хепарин намали количеството на такива събития като смърт, МИ, и периодично stenokardiik ден 14 бе 16.2%, и в проучването TIMI 11В summarnoesnizhenie скорост на смърт, инфаркт на миокарда и необходимостта AKIII по същия sroki- 14.9%. Комбинираният мета-анализ на две проучвания posvyaschennyhenoksaparinu (СЪЩНОСТ и TIMI 11В), проведено през 1999 г., obnaruzhilsnizhenie честота на сърдечно-съдови усложнения в групата enoksaparinapo сравнение с UFH 20%.
Въпреки това, резултатите от по-голяма проучвания мета-obedinivshego5 (12 171 пациенти), които сравняват три LMWH (еноксапарин, надропарин, далтепарин) и UFH в UA и МИ без Q, са по-малко впечатляващи - LMWH само 12% (р = 0, 34) в сравнение с UFH намалява честотата на смърт и инфаркт на миокарда. Гранична podostovernosti предимства UFH LMWH преди проявява само в рецидивираща ангина otnosheniivliyaniya - намаление е 16% (р = 0,05). Разликите в честотата на инфаркт на реваскуларизация obnaruzhenotakzhe не е бил.
Въпреки факта, че научните изследвания КРМСФО, FRAXIS, СЪЩНОСТ, TIMI 11B бяха posvyaschenyodnomu въпрос - сравнение на ефективността на нефракциониран хепарин и НМХ, те imeliotlichiya дизайн. Първо времето започване на терапия с momentaposlednego ангина - в изследването с далтепарин (КРМСФО) е 72 часа, а в останалите 24 часа различава issledovaniyai тежест пациенти ACS, процентът на пациенти с миокарден инфаркт без Q в issledovaniyahFRIC / FRAXIS / СЪЩНОСТ /. TIMI 11В е 16, 16, 21, 35% sootvetstvenno.Krome, в FRAXIS и TIMI 11В изследвания използват освен podkozhnogovvedeniya допълнителен болус LMWH privklyuchenii в изследването. Разликите в проучване дизайн sozdaetopredelennye трудности при оценката на резултатите от мета-анализа.
честота "голям" хеморагични усложнения (gemorragicheskieinsulty животозастрашаващо кървене търсени hirurgicheskogovmeshatelstva, кръвопреливане или причинили смъртта на пациента) по време на лечение с НМХ е по-малка от честотата, с терапия с нефракциониран хепарин, обаче, "малък"или пациентът не е опасно за живота кръвоизлив (екхимоза и посиняване на мястото на инжектиране, епизоди микро- и брутния хематурия krovotecheniyaiz венците, носа и други подобни) с помощта на НМХ се случи chasche.NMG се различават по честота "малък" кръвоизлив: честота терапия dalteparinomih, съгласно Fric изследвания е 3.1%, еноксапарин priterapii тяхната честота и по-горе, съгласно СЪЩНОСТ, za30 дни проследяване е 11,9%, а според TIMI 11В, след 8 дни на наблюдение - 9, 1% в сравнение с 2,5% в групата UFH.
Колко дълго трябва да се използва в НМХ UA и МИ без Q?Анализът на повечето изследвания не потвърдиха ползите от дългосрочно (повече от 5-7 дни) терапия с НМХ. prodlenieterapii на изследването FRAXIS до 14 дни не намалява честотата на сърдечно-съдови усложнения, както и по-дългосрочен план (до 43-45 дни) еноксапарин терапия (TIMI 11В) и далтепарин (КРМСФО). Въпреки това, както е показано prakticheskivse проучване, увеличаване на периода на хепарин soprovozhdaetsyauvelicheniem честота на хеморагични усложнения, включително"голям",
Кои от NMGimeet ползи при лечението на UA и МИ без Q? В момента vremyamotivirovannogo отговор на този въпрос е не, което е свързано с otsutstviemspetsialno проектирани проучвания сравняват razlichnyhNMG. Предлага се за проучвания за анализ има разлики в дизайна, характеристика включва пациенти, режим на дозиране от НМХ, dlitelnostiterapii НМХ, които не им позволяват да използват резултатите за sravneniyarazlichnyh НМХ. В допълнение, НМХ се различават по своя antikoagulyantnymsvoystvam.
Така LMWH не показва по-малко от UFH effektivnostv намаляване на риска от смърт и инфаркт на миокарда при пациенти с инфаркт на миокарда без Q NSi. Предимствата на НМХ да нефракциониран хепарин инсталирани otnosheniirazvitiya рекурентна стенокардия, при пациенти с висок риск. Dlitelnostlecheniya NMG може да бъде ограничено до 7 дни, което представлява увеличение dlitelnostilecheniya може да бъде оправдано с рекурентна стенокардия, в sluchaenevozmozhnosti revaskulyarizatsiimiokarda стопанство или процедура чака. НМХ за разлика от нефракциониран хепарин се инжектира подкожно, така че те udobnydlya пациента и персонала, не се нуждаят от специална laboratornogokontrolya и адаптиране на дозата по време на лечението. Въпреки това, данните krupnyhissledovany относителна връзка цена / производителност в нефракциониран хепарин iNMG все още.

Лечение и профилактика на венозен тромбемболизъм клонове trombozovglubokih

белодробна артерия Честота obnaruzheniyaTGV, съгласно международен консенсус за профилактика на DVT Italia е 56% от инсулт, инфаркт на миокарда, 22% и 17% при zabolevaniyahobscheterapevticheskogo профил. Честотата на дълбока венозна тромбоза, свързана с възрастта, при пациенти с терапевтичен профил на над 65 години честота sostavlyaet9%.
Фактори uvelichivayuschimrisk развитие на DVT и РЕ, присъствието на затлъстяване включва пациент, злокачествени неоплазми, епизоди на венозна тромбоза vanamneze, наличието на разширени вени на долните крайници, бременност, естрогенна терапия, орални контрацептиви и тромбофилия -patologiyu от хемостаза. Лекарят трябва да се подозира trombofiliyuv събитие на пациенти на възраст под 50 години многократно besprichinnyhtromboemboly, особено когато има фамилна анамнеза за ДВТ и TELA.V тези случаи, вродени нарушения в системата на кръвосъсирване krovimogut да бъдат свързани с дефицит на антитромбин III, C протеин, S, плазминоген, резистентност към активиран протеин C (mutatsiyaarginina-506 в фактор V повишава устойчивостта на последната да aktivirovannomuproteinu с) или висок титър хиперхомоцистеинемия antitelk кардиолипин.
Въпроси profilaktikiTGV и свързаната с белодробна емболия в медицинските хоспитализирани, от гледна точка на медицински доказателства, учи в по-малка степен, отколкото при хирургични пациенти, подложени на операция.
Доскоро vremenibyli са единични проучвания, които са се опитали да izuchitrol хепарин в превенцията на ДВТ и в болница terapevticheskihbolnyh.
През 1982 byliopublikovany резултати от проучването организира в Израел през 1358 е включен медицински пациенти на възраст над 40 години, хоспитализирани в спешното отделение или в palatuintensivnoy терапия. Назначаване нефракциониран хепарин 5000 единици. 2 пъти смъртност densnizhalo с 31%. Ефект на хепарин върху smertnostiproyavlyalos фигури от първия ден на лечение и продължава protyazheniivsego дължина на престой в болница (Halkin и сътр., 1982).
Една малка, но randomizirovannoeissledovanie включително 100 хоспитализирани пациенти в svyazis хронична сърдечна недостатъчност (CHF) или vospalitelnymprotsessom в белите дробове също разкрива 6-кратно намаление chastotyTGV група хепарин в сравнение с контролата -. 4 и 26%, съответно (оригване и др, 1981 ).
Резултати ryadanebolshih проучвания (Keller et др., 1995- Harenberg и сътр., 1990- Бергман и сътр., 1996) сочи към желателно primeneniyaNMG (еноксапарин и надропарин) за профилактика на DVT и РЕ на различни категории медицински пациенти.
Въпреки това, съществуват проучвания (Gardlund Б. за групата heparinprophylaxis проучване, 1996), не потвърди effektivnostgeparinoprofilaktiki (5000 единици. Подкожно 2 пъти на ден) в otnosheniifatalnyh белодробна емболия при пациенти с остри инфекции, въпреки белодробна емболия в gruppegeparina че е все още по-малко.
През септември 1999 година. Ние публикува резултатите от изследванията MEDENOX, kotorogobylo за да се определи честотата на ДВТ и белодробна емболия в болница terapevticheskihbolnyh, както и ефективността на предотвратяването на възникването им с помощта на еноксапарин.
В issledovaniebylo включени 1102 хоспитализирани пациенти и болничен nahodivshihsyav най-малко 6 дни, от които не повече от 3 дни napostelnom режим.
При пациенти с CHF issledovanievoshli III и IV клас съгласно NYHA, остра или hronicheskoydyhatelnoy недостатъчност (HDN), както и пациенти с остра ревматична треска, възпалително заболяване на червата в комбинация с mensheymere с един от горните фактори, риск от DVT и РЕ.
В сравнение с плацебо, две дози са изследвани enoksaparina- 20 и 40 мг подкожно един път на ден. Повечето (84%) bolnyhpoluchali хепарин от 6 до 14 дни. ДВТ е бил диагностициран с помощта на"златен стандарт" - двустранно венография между 6 и 14 дни на лечение, диагностика на белодробна емболия документирано от stsintigrafiilegkih, ангиография или аутопсия материал.
1102 рандомизирани пациенти, половината от тях по-малко от 2 imelane причини за хоспитализация: HDN - 53,5%, CHF - 34,5%, инфекциозни заболявания - 53,1%, ревматизъм - 9.1% vospalitelnyezabolevaniya черва - 0,5 %. Повече от половината (66,7%) bolnyhimeli поне два рискови фактори за DVT и РЕ.
Честота DVT и TELAk четиринадесетия ден е значително по-ниска при пациенти poluchavshihenoksaparin 40 мг / ден и плацебо групите, Enoxaparin 20 мг, 40 мг еноксапарин, 14.9, 15.0, 5.5%, съответно, p1-3 = 0,0002. Честота проксимална ДВТ 4.9, 4.5, 1.7% съответно, p1-3 = 0037.
Намалена chastotyTGV / PE в групата еноксапарин 40 мг в сравнение с плацебо в продължение на 3 месеца sohranyalosna nablyudeniya- 17.1, 17.5, 7%, съответно.
Към 110-ия ден nablyudeniyasmertnost Група 13.9, 14.7, 11.4% sootvetstvenno.Raznitsa на смъртността е ненадеждна.
Gemorragicheskihoslozhneny честота на всички пациенти, лекувани с еноксапарин е по-висока: плацебо, 20 мг еноксапарин, еноксапарин 40 мг - 8.6, 11.7, 12.6%, съответно, въпреки че разликата е ненадеждна.
Сред 31 случаи на тромбоцитопения бяха 14 период на лечение svyazanys, 8 от тях са наблюдавани в плацебо групата, 4 -да 20 мг еноксапарин група и 2 - в групата на 40 мг еноксапарин. Trombotsitopeniyaassotsiirovalas с развитието на епизоди ДВТ / PE. В честота drugihpobochnyh събития не се различава при групи.Таблица. Терапевтичните дози LMWH

MEDENOXustanovilo учи, че еноксапарин терапия при доза от 40 мг на ден за 6-14 дни podkozhnona позволява намаляване на 63% в razvitiyaTGV / PE риск при хоспитализирани пациенти медицински. Effektprofilaktiki продължава в продължение на 3 месеца на проследяване.
Въз основа на получените резултати налични изследвания в областта на превенцията на ДВТ и при пациенти е, трябва да се подчертае, че този въпрос е изследван в по-малка степен, отколкото при пациенти, подложени на операция, поради хетерогенността на терапевтичните изследвания патология razlichiemdizaynov и различните критерии за диагностика на ДВТ и TELA.Tem обаче, въз основа на резултатите от горните изследвания, при липса на противопоказания предотвратяване на ДВТ и БЕ и нефракциониран хепарин с pomoschyuNMG целесъобразно прекарва терапевтичен immobilizovannymbolnym по-възрастни от 75 години, с CHF (III, IV клас NYHA), HDN на foneobostreny хронични възпалителни белодробни заболявания, и пациенти терапевтични takzhedrugim изискващи легло naprotjazhenii покой поне 3 дни, и притежаващи най-малко 1-2 фактори riskarazvitiya DVT и РЕ , Като възможни средства geparinamozhet считат еноксапарин 40 мг подкожно веднъж на един ден надропарин 0.3 мл подкожно един път дневно, нефракциониран хепарин 5000 единици. podkozhno2-3 пъти на ден).
Това statemy не планира да се справят с проблемите в детайли лечение на дълбока венозна тромбоза, тъмна, обаче, наясно с голямо практическо значение на този въпрос, трябва да се подчертае, че приложението на нефракциониран хепарин по време на 10-14 дни sposleduyuschey 3-месечен орална антикоагулантна терапия в bolnyhs ДВТ и се превърна в рутина в клиничната практика , Rasprostranenaskhema интравенозно лечение с нефракциониран хепарин при пациенти с ДВТ: 5000 единици. bolyusoms допълнително инфузия при скорост от 1000 единици. в 1 ч. След това skorostvvedeniya аРТТ контролира от ниво, което се определя cherez6 часа от началото на инфузията, с тенденция за увеличаване на индекса в 1,5-2,5raza от изходното ниво. Към днешна дата, хепарин е osnovnymlekarstvom при лечението на ДВТ.
При лечение на TGVvozmozhno и подкожната хепарин, особено в ситуации, в които не е възможно да се осигури постоянна адекватна vnutrivennuyuinfuziyu. След интравенозна болус от 5000 единици. bolnomupodkozhno хепарин се прилага в дневна доза от 500 единици. 1 кг massytela, където дозата е разделена на две и се прилага на всеки 12 часа.
Както вече споменахме, НМХ има определени предимства, особено в подкожната sposobevvedeniya не изисква лабораторно проследяване и т.н. стомана shirokoprimenyatsya не само превенция, но и лечение на дълбока венозна тромбоза. През 1996 г.. се появява мета-анализ (Siragusa и др., 1996), чиято задача е да се съчетаят изследвания на sravnitelnoyeffektivnosti и безопасността на НМХ и хепарин в стандарт bolnyhs ДВТ и БЕ. В мета-анализ на 13 проучвания, метод оценка на резултата razlichayuschihsyapo терапия е включена, както се използва preparatamNMG. В 3 проучвания, където резултатите се оценяват сляп метод, мета-анализ показва предимства в сравнение с LMWH standartnymgeparinom срещу честота ТЕПЕНАДА рецидив и смърт tyazhelyhgemorragicheskih усложнения. Въпреки това, ние не трябва да забравяме, че целта на мета-анализ - идентифицирането на определени тенденции, kotoryedolzhny тестван в големи, съответно splanirovannyhissledovaniyah. НМХ доза се препоръчва за лечение на дълбока венозна тромбоза, табличен изглед.
Geparinav ефективността на превенцията и лечението на венозна тромбоза, се счита за да бъде установена.LMWH не по-малко ефективен при предотвратяване на DVT от UFH, където"голям" Хеморагични усложнения са по-редки, отколкото priispolzovanii стандартен хепарин. НМХ има някакъв preimuschestvapri лечение на дълбока венозна тромбоза. Освен това, възможността за подкожно приложение NMGi няма нужда от специална лаборатория kontrolyadelayut евентуалното му използване в условията на извънболничната. Edinstvennymnedostatkom НМХ е на стойност надвишаваща segodnyashniyden на цената на стандартен хепарин.