Алфа дефицит 1-антитрипсин

Той се синтезира от хепатоцити, моноцити и макрофаги бронхоалвеолни и предпазва тъкан от увреждане протеази - трипсин, химотрипсин, еластаза, колагеназа, и от протеази, секретирани от неутрофили и макрофаги. Инхибиторна активност срещу серумни протеази условие 90% ₁-antitripsinom- тя представлява около 90% от лентата ₁-глобулин електрофореза на серумния протеин.

протеин ₁-антитрипсин отнася до glikoproteidam- се състои от единична полипептидна верига с 4 въглехидратни странични вериги. Известно е, най-малко 60 изоформи на протеин (идентифицирани чрез тяхната мобилност на електрофореза в гел нишесте в кисела среда, последвано от кръстосано имуноелектрофореза в агарозен гел), дължащи се на мутации в съответния ген. Методът на изоелектрично фокусиране на полиакриламиден гел електрофореза промяна влезе на нишестен гел, точно ще се идентифицират различни изоформи ₁-антитрипсин. Изоформите кодирани от различни алели на гена са идентифицирани с различни букви от азбуката (подвижна изоформи означени първите букви от азбуката). Най-широко разпространени изоформа M със средна изоформа мобилност S движи бавно, и най-бавната изоформа - Z.

неуспех ₁-антитрипсин унаследява по автозомно, codominant. ген ₁-антитрипсин се намира на 14-ия хромозома. Всеки от двата алела допринася за експресията на протеина. В присъствието на изоформи, кодиран от алел S, броят на ₁-антитрипсин в плазмата представлява само 60% от нормалната, и в присъствието на изоформи, кодиран от алел Z, - 10-15%. Чрез ниска концентрация ₁-антитрипсин в плазмата води до наличието на по-рядко срещаните. Има и така наречените нулеви алели, при наличието на които а-антитрипсин в плазмата не се определя най-малко. S алел е сравнително широко разпространена в Испания, и алел Z - в скандинавските страни.

Когато хомозиготност за алел М (фенотип ММ) Средната концентрация ₁-антитрипсин в серума на 220 мг%. В остро и хронично възпаление (отговор на тъканно увреждане), естрогени и орални контрацептиви, бременност, рак и след ваксинация срещу коремен ниво протеин може да бъде увеличена. В тежък дефицит ₁-нива антитрипсин протеин в тези случаи се увеличава само леко.

Хистологично изследване на тъканта на черния дроб с тежка недостатъчност ₁-идентифицира натрупване антитрипсин в хепатоцитите аморфен материал, който, под формата на гликоген, дава положителна реакция Schick, но за разлика от гликоген устойчиви на диастаза. Това PAS-позитивни материал, които се натрупват в най-голяма степен в гладка ендоплазмения ретикулум на хепатоцити, е вариант на ₁-антитрипсин, който е продукт на алела Z, където глутамат в една от позициите се заменя с лизин. Този протеин дава гладка транспорт от ендоплазмения ретикулум в апарата на Голджи и отделянето му от хепатоцитите, което в крайна сметка води до по-ниска концентрация ₁-антитрипсин в серума. Амино киселинните замествания са на разположение за други, по-тежки форми на заболяване ₁-антитрипсин. Изоформите Mduarte Mmalton и имат практически нормално електрофоретичната подвижност, но въпреки това да доведе до ниски нива на протеин в плазмата, присъствието на вътреклетъчни включвания и шок белите дробове и черния дроб. Продукт S алел се характеризира с ниска стабилност и не се натрупват в хепатоцитите. Черни алели, различни от M, са рядкост. Z алел е най-често в Северна Европа. САЩ тежка недостатъчност ₁-антитрипсин има около 1 676 в белите.

ZZ хомозиготни, както и, вероятно, SZ хетерозиготни и могъщество. MZ-голям риск от емфизем, хроничен бронхит, или двете заболявания заедно от средната населението. Пушенето допълнително увеличава риска. Емфизем обикновено засяга всички части legkih- първо, участващи в патологичния процес на долните листа.

Рискът от емфизем е обратно пропорционална на нивото на ₁-антитрипсин в плазмата и тежестта на увреждане на черния дроб зависи от натрупване на протеин в хепатоцити. Чернодробна засегнати в фенотипове, които се характеризират с вътреклетъчно натрупване на протеин (алели Z, особено хомозиготи ZZ, Mmalton, Mduarte, могат също MZ хетерозиготи). когато недостатъчност ₁-антитрипсин поради вътреклетъчното протеиново разграждане (алел S, нулевите алели), черния дроб, в контраст, не заразяване. Патогенезата на увреждане на черния дроб все още не е ясно.

увреждане на черния дроб

Генетичната естеството на връзката между недостатъчност ₁-антитрипсин и цироза на черния дроб първи път е диагностицирана при деца. По-късно тази връзка се потвърждава при възрастни. В цироза, причинено от недостатъчна ₁-антитрипсин се увеличава честотата на хепатоцелуларен карцином.

Видео: Филмът разказва за проблема с недостиг на алфа-1 антитрипсин "С усмивка - за живот!"

В клинични проучвания, 12% от децата със ZZ генотип в първите месеци от живота имаше холестаза, а други 7% - други признаци на увреждане на черния дроб. Годишна възраст от шест месеца на чернодробно увреждане симптоми изчезват, но остава повишени чернодробни ензими. На възраст от 3 месеца активността на чернодробните ензими са повишени при 47% от новородени. -Lish 34% от децата със ZZ генотип не е имал клинични или лабораторни данни за чернодробно увреждане. За 4 години в около половината от децата с генотип ZZ остават повишени чернодробни ензими.

Приблизително 75% от децата с неуспех ₁-антитрипсин и симптоматично заболяване на черния дроб през първата година от живота се развива холестаза и жълтеница. Останалите 25% са по-стари имат симптоми на портална хипертония. От неонатална холестаза да се възстанови само 25% и няма признаци на чернодробна цироза.

Понякога тежка холестаза в дефицит и, -анти-трипсин причини за новородено картина, наподобяващи запушване на жлъчните пътища екстрачернодробен. Въпреки това, по време на операцията разкрие физиологично смущение на изтичане на жлъчката, но не билиарна атрезия.

Приблизително 25% от децата с неуспех ₁-антитрипсин и холестаза има значителни отклонения на биохимичните параметри на чернодробната функция от нормата. Те се развиват цироза с портална хипертония, асцит, езофагеални варици, и те умират от чернодробна недостатъчност в първите 10 години от живота си. Други 25% от децата с отбелязани аномалии на биохимичните параметри на чернодробната цироза се развива medlennee- смъртта настъпва на възраст 10-20 години. Други 25% от децата леко увредена чернодробна функция, хепатоспленомегалия слабо изразена, степента на чернодробна фиброза menshe- тези пациенти оцеляват до зряла възраст. Останалите 25% от децата се възстановяват, чернодробна фиброза минимално остатъчно.

И при възрастни и при деца на черния дроб половин чаша намерена при мъжките. Пациентите с генотип ZZ шведски или скандинавски произход на риска от цироза е 37-47% и 15-29% хепатоцелуларен карцином. Сред MZ SZ хетерозиготи и относителния риск от тези заболявания е 1.8 и 5.7 съответно.

диагностика

неуспех ₁-Недостигът антитрипсин трябва да се подозира във всички случаи на хронично чернодробно заболяване с неизвестна етиология в бели деца и възрастни, особено за произхода Северна Европа. По-висока вероятност от заболяване при наличие на чернодробни заболявания или X03J1 в непосредствена семейството и в случаите, когато това е възможно да се премахне алкохолен и вирусен хепатит. Определяне на алели ₁-антитрипсин показано деца с неонатален хепатит, хепатит гигантски клетки, ювенилен цироза или непрекъснато повишена активност на аминотрансферазите. Molecular диагностика също показва възрастни с хроничен активен хепатит в отсъствието на серологични маркери на вирусен хепатит, или криптогенна цироза, хепатоцелуларен карцином в присъствие на или без него.

на неуспех ₁-антитрипсин не показва пик характеристика за фракции А, глобулини, суроватъчни протеини по време на електрофореза. Методът не е много чувствителен и за потвърждаване на диагнозата обикновено се определя от концентрацията ₁-антитрипсин в серум и генотип алели ₁-антитрипсин. Окончателната диагноза се потвърждава и от биопсия, което също помага да се определи степента на заболяване на черния дроб.

биохимични изследвания. Най-ниво лаборатории ₁-антитрипсин в серума се определя чрез имуноелектрофореза. съдържание ₁-антитрипсин в серума са изразени относителна получени във всяка от нормалното ниво протеин лабораторията. Освен това, определянето се извършва общ капацитет на плазма за инхибиране на активността на трипсина (което се определя с 90% ₁-антитрипсин). Имуноелектрофорезата между резултати и оценка на функционалната активност може да бъде разлика се дължи на наличието на активни варианти ₁-антитрипсин. Agantitripsina понижено ниво в плазмата показва наличието на алел на гена, който причинява недостиг на протеин, и само в много редки случаи е вторична. Въпреки това, ниски нива ₁-антитрипсин е описано с болестта на хиалинни мембрани, патологични състояния, включващи загуба на протеин, и по-тежка чернодробна недостатъчност. Ако нивото на ₁-антитрипсин е по-малко от 20% от нормалното, това е индикация на хомозиготност за алел Z, Mmalton, Mduarte или нулев алел или хетерозиготен за един от комбинации на тези алели. Ако нивото на ₁-антитрипсин е 40-70% от нормата, вероятно хетерозиготна форма на болестта (генотипове MO, SZ, MZ и др.). В хетерозиготи с чернодробна цироза или хроничен активен хепатит ниво ₁-антитрипсин може да бъде нормално.

Видео: Набор от упражнения за пациенти с нарушения на мускулния тонус (1)

Определяне на фенотип. Методът на избор при определяне на изоформи ₁-антитрипсин е изоелектрично фокусиране на полиакриламиден гел. Моноклоналните антитела изоформа кодирана от алел Z. Те се използват в твърда фаза ELISA, който се използва за масово скрининг. Такива антитела могат да бъдат използвани за имунохистохимично оцветяване на биопсични проби.

Точното определение на повечето фенотипа може да се проведе също така на ниво ДНК. Някои мутации могат да бъдат открити чрез Southern блот поради тяхното стратегическо място в близост до мястото на разцепване на рестрикционни ендонуклеази (дължина ограничение полиморфизъм анализ на ДНК фрагменти). Този метод е достатъчно ДНК на само няколко клетки, което го прави идеален за пренатална диагностика.

Чернодробна биопсия и хистологично изследване. топчица ₁-антитрипсин са локализирани главно в пери-портала gepatotsitah- те са умерено ацидофилус, при стандартно хематоксилин и еозин са трудно да се изпусне. След отстраняване на гликоген чрез диастаза останалите гликопротеини PAS-позитивни, което отразява високото съдържание на маноза. Като цяло, броят и големината на глобули се увеличава с възрастта, и като напредването на болестта. При пациенти с хетерозиготна дефицит ₁-антитрипсин, когато зле, взети по време на биопсия включване материал кълбовидни може да се пренебрегва напълно.

Имунофлуоресцентен и имунопероксидазен оцветяване, използвайки не-специфични антитела срещу ₁-антитрипсин разкрива широко включване в хепатоцитите по-добри от Schick реакция с диастаза на лечение. Тези методи са подходящи за боядисване двете замразени и формалин фиксирани препарати. Електронна микроскопия в ендоплазмения ретикулум на разширения перипорталните хепатоцитите може да бъде намерена ₁-антитрипсин - както в хомо- и хетерозиготни. При възрастни с дефицит ₁-atitripsina чернодробно заболяване обикновено се случва с относително слаб възпалителен отговор, простираща се от пътища на портала. Възпалителен инфилтрат (предимно лимфоцити) се концентрира в околността на клъстери на PAS-позитивни глобули. Може да се открие стъпка некроза. Както напредъка на заболяването се увеличава степента на фиброза и цироза се развива SKD. На фона на цироза, хепатоцелуларен карцином може или холангиокарцином.

Превенция и лечение

предотвратяване. Както и при други генетични заболявания, идентифициране на заболяване на пациента ₁-антитрипсин, независимо от клиничната картина (на белите дробове, черния дроб или наличието на други симптоми), е необходимо да се проучи си най-близък роднина. Хомозиготна форма на заболяването е желателно да се открият дори преди появата на симптоми. Пациентите са инструктирани да избягват тютюнопушенето. Семейства, където има най-малко едно дете с чернодробно заболяване, е необходимо генетична консултация.

Видео: Leagoo Alfa 1 коментар (Unboxing) глоба бюджет-5,5" 100 $ | Unboxing | Къде да купя? | мнения

лечение. Една ефективна лекарствена терапия за заболявания на черния дроб не присъства.

трансплантация на черен дроб Тя осигурява на организма с нов източник на ₁-антитрипсин. При тези пациенти, фенотипа на изоформите ₁-антитрипсин съвпада с фенотип на донора. В повечето клиники, специализирани в трансплантация на органи, едногодишен оцеляване на децата и юношите, след трансплантация на черен дроб е 90%, а пет години - от 80 до 85%. Данните за чернодробна трансплантация при възрастни с цироза, алелни носители Z, малки. При липса на тежка индикация белодробно заболяване за чернодробна трансплантация е декомпенсирана чернодробна недостатъчност причинена от цироза. Преди операцията е необходимо да се направи оценка на дихателната функция и за премахване на хепатоцелуларен карцином.

Видео: Battlefield 1 | АНАЛИЗ НА ПРЕДВАРИТЕЛНО алфа версията | КЛАСОВЕ (ръчно) #battlefieldbest