Сулфонамид второ поколение

Въпреки че механизмът на действие на хипогликемичен имат доста сложно, но най-вече те засягат бета клетките, повишаване на базалната и обедна секрецията на инсулин, и имат минимална Екстрапанкреатичните действие. Въпреки това, дълго добър гликемичен контрол по време на лечението с сулфонамиди намалява свръхпроизводство на глюкоза от черния дроб, подобрява действието на инсулина в мускулната и мастната тъкан и подобрява инсулиновата секреторен отговор на хранене. Разпределяне на сулфонамиди от първо поколение, което не се използва понастоящем в Русия, и второ поколение (гликлазид, глипизид, глибенкламид, глихидон), които са основна група на лекарства за лечение на диабет. Освен това, подготовка сулфаниламид глимепирид, дадени някои от неговите уникални характеристики, понякога се нарича хипогликемични сулфонамиди "трето поколение".

механизъм на действие сулфонамиди, което води до понижаване на кръвната захар при захарен диабет, е стимулиране на секрецията на инсулин, който се регулира от АТР-зависимите калиеви канали в плазмената мембрана на бета клетките на панкреаса. АТР-чувствителните калиеви канали са съставени от две субединици, единият от които се състои от сулфаниламид рецептор, докато вторият се състои от самия канал. При пациенти с DM2 със запазени до известна степен, бета клетъчна функция sulfanilamidnye рецептор свързва сулфонамиди, което води до затваряне на АТР-зависим калиев канал. В резултат на това се натрупва в калиеви бета-клетки, и се деполяризация, която стимулира притока на калций в бета-клетката. Повишаването на концентрацията на калций в клетката активира транспортиране на пелети с инсулин на цитоплазмената мембрана на бета клетките, към които те са обединени и освобождава в извънклетъчното пространство инсулин.
Трябва да се отбележи, че стимулиране на секрецията на инсулин secretogenic не зависи от концентрацията на глюкозата в кръвта и нарастващи концентрации на инсулин в кръвта намалява гладно и след хранене гликемия. По този начин ясно изразен хипогликемичен ефект в сулфаниламид secretogenic - НЬА1с намалява с 1-2%, докато с nesulfanilamidnymi лечение (глиниди) само 0.5-1.0%. Това се дължи на по-бързото отстраняване на последните.
Предполага се, че сулфонамидите притежават определен Екстрапанкреатичните ефект върху черния дроб и периферна тъкан инсулин-зависими. Въпреки това, точният механизъм на действие, хипергликемия, все още не е установена. Смята се, че вероятно хиперстимулация сулфонамиди секреция на инсулин в системата на порталната на черния дроб усилва действието на инсулина в черния дроб и да доведе до намаляване на хипергликемия на гладно. Подобряване на гликемичен контрол намалява glyukotoksichnost, което увеличава чувствителността към инсулин в периферните инсулин-зависими тъкани (мазнини и скелетната мускулатура). Сулфаниламид с T2DM гликлазид възстановява увредена първата (3-5 минути) фаза на инсулинова секреция, което подобрява цялостната разстройства характерни DM2 и дълго (1-2 часа) на втората фаза (забавено хиперсекреция на инсулин).

Фармакокинетика сулфонамиди различни лекарства се различават по степента на абсорбция, метаболизъм и елиминиране. Съставите от второ и трето поколение не се свързват циркулиращи плазмени протеини, за разлика от лекарствата от първо поколение. Всички сулфонамиди почти напълно се абсорбира, но началото и продължителността им зависи от уникални фармакокинетични характеристики, определени по формулата на лекарството. Повечето сулфонамиди имат относително кратък полуживот обикновено е 4-10 часа. Тъй като повечето от тези актове ефективно при вземането на 2 пъти на ден, въпреки краткото време на полуживот в кръвта, се приема, че бета-клетките в тъканното ниво на скорост на изчистване ниска от тази на кръв. Освен това, получаването на сулфонамиди гликлазид вече на разположение в забавена форма (diabeton MB) и осигурява достатъчно висока концентрация в кръвта по време на ден и следователно действа до 24 часа след единична доза на ден. Повечето сулфонамиди метаболизира в черния дроб и техните метаболити частично разпределени бъбрек (предимно глипизид) и частично през стомашно-чревния тракт (по-голяма степен глибенкламид, глимепирид и глихидон).

Взаимодействие с други лекарства. Хипогликемичен действие на сулфонамиди може да потенцира някои лекарства, особено нестероидни противовъзпалителни и други лекарства, които се свързват в голяма степен с плазмените протеини, като салицилати, всички сулфа лекарства, хлорамфеникол, кумарини, пробенецид, МАО-инхибитори и бета-блокери. Пациентите, които получават по-горе лекарства, заедно с хипогликемични сулфонамиди трябва да бъдат особено внимателни, за да се контролира гликемия с цел избягване на хипогликемични реакции. От друга страна, когато тези лекарства се анулират, тя може да се влоши драстично гликемичен контрол sulfanilamidnymi наркотици.
Друга група от лекарства възпрепятства действието на сулфонамиди, по-специално тиазидни диуретици, други диуретици, кортикостероиди, соматостатинови аналози, fenotiazidy, тиреоидни хормони, естроген орални контрацептиви, фенитоин, никотинова киселина, изониазид и симпатикомиметици.

Формулировки, дози и режими на лечение. сулфонамиди Лечението обикновено започва с минималната доза и увеличен на интервали 4-7 дни, докато те се развиват, за да се максимизира желания ефект. Пациенти, които стриктно спазват диетичния режим, и тези, които възнамеряват да се намали тяхното наднормено тегло, сулфонамиди доза може да бъде намалена или могат да бъдат елиминирани. Заедно с. така е доказано, че назначаването на сулфонамиди в минимални дози позволява дълго поддържане на добър гликемичен контрол.
При повечето пациенти, стойностите на кръвната захар цел могат да бъдат постигнати при доза от 1/3 или 1/2 от максималната. Но ако по време на целевата стойност на лечението сулфаниламид на кръвната захар не е постигнато, те се комбинират с друг клас neinsulinovymi хипогликемични средства или инсулин.
Изборът на сулфаниламид влияе от редица фактори, включително силата, началото и продължителността на действие, естеството на метаболизъм и екскреция, както и специфични странични ефекти. Потенциалният сулфаниламид действие, определена нейната структура, е свързан със степента на афинитет към сулфа рецептор - глибенкламид, глимепирид и гликлазид са най-активни в това отношение.
Трябва да се отбележи, че сулфонамиди влияят на активността на калиеви канали в различни тъкани, включително съдова, които могат да намалят вазодилатация. Независимо дали този ефект е клинично значима, тя все още е неизвестен. Въпреки това, е показано, че в по-малка степен се отнася до глимепирид и гликлазид.
Но докато глимепирид и гликлазид нямат ефект върху калиеви канали в сърдечния мускул.
Повечето сулфонамиди от второ поколение, които действат 16-24 часа могат да бъдат прилагани веднъж на ден в средната терапевтична доза, но близо до максималната доза е разделена на две на ден. Това не се отнася Диаб MB (diabeton MB, се освобождава бавно), която е специално проектирана за едно ежедневно приложение, независимо от дозата на преотстъпване.
От сулфаниламид елиминационен механизъм преобладаващ - черния дроб или бъбреците - зависи за неговото натрупване в организма с чернодробно заболяване или бъбречно заболяване. Това позволява на сулфаниламид като се вземат предвид характеристиките на заболяването. Например, глихидон (glyurenorm) почти напълно отделя чрез черния дроб, жлъчните пътища и след това стомашно-чревния тракт и следователно може да се прилага при пациенти с диабет тип 2 с хронична бъбречна недостатъчност.

} {Модул direkt4

В случай на липса на ефективност на сулфонамиди може да се комбинира с почти всички глюкоза понижаващи агенти, с изключение на друг клас secretogenic - меглитиниди, които също се свързват към рецептори sulfanilamidnymi. Комбинирана терапия с сулфонамиди избрани на принципа на действие комплементарна ™ - добавя продукти, които имат отлично действие на сулфонамиди. Например, сулфонамиди комбинация с метформин оправдано защото метформин няма ефект върху секрецията на инсулин и чувствителност към него се увеличава и в резултат на чернодробни saharosnizha-сулфонамиди се подобрява yuschy ефект. Тази комбинация от антихипергликемични лекарства е най-често за лечение на диабет тип 2. Когато комбинации от сулфонамиди с алфа-глюкозидазни инхибитори, по-малко глюкоза се доставя от тънките черва след хранене, и следователно намалява постпрандиалната гликемия, който подобрява действието на инсулина.
Глитазони увеличават чувствителността на черния дроб и други тъкани на инсулин-зависим инсулин, който засилва действието на сулфаниламид стимулира секрецията на инсулин.
Що се отнася до комбинацията на сулфонамиди с инсулин, препоръката е двусмислен. От една страна, когато е необходимо да се назначат инсулин, се приема, че най-вероятно резерви островен апарат са най-малко на границата на изтощението. Следователно, продължаването на лечението на сулфонамиди, като стимулатор на инсулиновата секреция, не е напълно оправдано. От друга страна, отстраняването на сулфаниламид пациент със запазена дори минимално изисква ендогенен инсулин секреция дори подобри допълнително препарат инсулиновата доза. С оглед на факта, че ендогенен инсулин метаболизъм саморегулиране значително по-добра, отколкото всяка друга инсулинова терапия, пренебрегвайки саморегулиране, дори с ограничени резерви на бета-клетки, твърде непрактични. Вероятно, това е препоръчително да се продължи лечението с сулфонамиди в тези пациенти, които трябва да поддържат компенсация на диабета е достатъчна допълнителна цел на продължителна инсулин (веднъж или два пъти на ден). Но в случаите, когато активното сулфаниламид (глимепирид или сравнимо с това на силата на друга сулфаниламид) не води постпрандиална гликемия и е необходимо да се определи не само базален инсулин, но болус, тогава е достатъчно да напусне глюкоза понижаващи лекарства, които увеличават чувствителността към инсулин и сулфаниламид отмените. Липса на ефект на активното сулфаниламид на постпрандиална гликемия показва почти пълно изчерпване на бета-клетки.

Видео: (2-ро поколение) NEW Google Chromecast - Обясни & ПРЕРАЗГЛЕЖДАТ

В Русия сред сулфонамиди с второ поколение от най-често се използва при лечението на следните лекарства:

• глибенкламид
• Диаб MB
• гликидона

свидетелство. Когато възлагане сулфонамиди може да се очаква намаляване на нивата на НЬА1с в диапазона от 1-2%, и плазмената глюкоза на гладно 3.5-4 ммол / л. Както и при други антидиабетни лекарства, хипогликемично ефективност е малко по-висока при пациенти с лош гликемичен контрол, отколкото тези, които са близо до целта (HbA1c 7%). Идеални кандидати за лечение на сулфонамиди са пациенти с диабет тип 2, които са изразени съществен недостатък на инсулиновата секреция тип, но в същото време инсулинови запаси в бета клетките все още достатъчно за стимулиране на сулфонамиди. Най-добри резултати се наблюдават при следните категории пациенти:

• болни на възраст от 30 години;
• болни с диабет за по-малко от 5 години;
• хипергликемия на гладно поне 17 ммол / л;
• нормално тегло или пълно;
• склонни да се съобразят с разумни препоръки за хранене и разширяването на физическа активност;
• без абсолютно инсулинов дефицит.

До 20-25% от пациентите с новодиагностициран диабет тип 2 не се повлияват от лечение с сулфонамиди (първична резистентност), и те трябва да вземете други ефективни хипогликемични средства. Сред останалите 75-80% от пациентите, които се повлияват добре сулфонамиди лечение, 3-4% губят тяхната чувствителност към сулфонамиди през годината (вторична резистентност, тахифилаксия) в резултат на постепенното намаляване на бета-клетъчната функция на първо място, и увеличаване на теглото (увеличаване на инсулинова резистентност) , резултати лечение влошаване може да се дължи не само на тези причини, но също така фактори като лошо koplaentnost, ниска физическа активност, стрес, интеркурентни заболявания (инфекция, инфаркт, инсулт и други подобни), предписания, влошаване на действие на сулфонамиди. Отбележете, че в някои пациенти с диабет тип 2, се наблюдава "синдром на линия" по време на лечението с ефективни сулфонамиди (глибенкламид) Somogyi като синдром при пациенти с диабет тип 1. Замяна на тези пациенти на глибенкламида на лекарството с по-слабо изразена хипогликемично действие (глимепирид) води до компенсация на диабет. Вероятно нощна хипогликемия във фонов глибенкламид причина такива пациенти сутрин хипергликемия, която причинява на лекаря да се увеличи дозата на глибенкламид до максимум, и се усложнява в този случай, нощна хипогликемия, водеща до по-нататъшно декомпенсация на диабет в сутрешните и следобедните часове. Това примка и синдром се състои в лечение на сулфонамиди T2DM (см. По-долу).
Трябва да се отбележи, че в момента на лекарството на първи избор при пациенти с новодиагностицирана диабет тип 2 е метформин (бигуанид), и сулфонамиди обикновено се предписват след неуспех на лечението с метформин и обикновено в комбинация с него. Но непоносимост към метформин или снет по причини, различни сулфонамиди могат да бъдат използвани при пациенти с диабет тип 2, като първоначална терапия.

Противопоказания и ограничения. Сулфонамидите са противопоказани при известна свръхчувствителност към тях на пациента и в диабетна кетоацидоза (DKA), което е съпроводено с кома или не. Ако DFA развият при пациенти с диабет тип 2, по време на лечението с сулфонамиди, те отменен и предписани за лечението на ДКА инсулин.
В някои проучвания, не отговарят напълно на високите стандарти за качество на научни статии е намерено повишен риск от сърдечно-съдова смърт по време на лечението с сулфонамиди в сравнение с лица, които са само в областта на диететиката или получаващи инсулин самостоятелно. Но в по-голямата и надеждна британски проспективно проучване диабет (UKDPS) това не е било потвърдено и защото днес се увеличава риска от сърдечно-съдови заболявания под влиянието на сулфонамиди се оспорва.
Най-сериозно усложнение на терапия сулфонамиди е хипогликемия, които могат да са тежки. Адекватна избор на пациентите и техните инструкции са важен елемент за предотвратяване на хипогликемия. Недохранени пациенти с признаци на недохранване, както и страдание, различна от диабет тип 2, надбъбречната, или чернодробна недостатъчност gipofizaryoy-вероятно да развият хипогликемия в приемните сулфонамиди. Хипогликемията е трудно да се разпознае в напреднала възраст и приемащи бета-блокери или симпатолитик. По-вероятно е появата на хипогликемия при пациенти с тежка калории диета с ограничен прием, след продължителна и интензивна тренировка, след употреба на алкохол, или когато пациентът получава комбинация от хипогликемични средства.
Всеки стрес - треска, травма, инфекция или хирургична намеса - може да доведе до загуба на контрол на кръвната глюкоза сулфа лекарства и след това може да се наложи допълнително цел на инсулин, поне временно. Но в този случай тя увеличава риска от хипогликемия.
Glipidiz и глимепирид фетотоксичните и да причини скелетни лезии при новородени време на кърмене е показано при плъхове. Въпреки факта, че проучванията за качество контролирана при бременни жени не са провеждани, въз основа на експериментални изследвания заключи, че бременните сулфонамиди са противопоказани.
Безопасността и ефикасността на сулфонамиди при педиатрични пациенти не е установена.
Тъй като сулфонамиди се метаболизира в черния дроб, този клас лекарства е противопоказан при пациенти с чернодробна дисфункция.
Хипогликемия е особено опасна за възрастни пациенти, тъй като може да предизвика развитието на остри сърдечносъдови усложнения (инфаркт, инсулт, и т.н.). Тъй като черен дроб или бъбречна недостатъчност повишава риска от хипогликемия, функцията на тези органи в напреднала възраст трябва да се следи особено внимателно. Лица на възраст 60-65 години, лекувани сулфонамиди, които се елиминират главно чрез бъбреците, е противопоказано поради известната свързано с възрастта намаляване на гломерулната филтрация.
Като цяло, сулфа лекарства са добре поносими и честота, различна от хипогликемия странични ефекти е много ниска. Те се проявяват под формата на стомашно-чревни симптоми (гадене, повръщане), кожни реакции (обрив, пурпура, сърбеж), хематологични (левкопения, тромбоцитопения, хемолитична анемия) и холестаза (с или без жълтеница), замаяност, главоболие. Сравнителни изследвания са показали, че честите нежелани ефекти, наблюдавани със същата честота при лечение на глимепирид и глипизид, но по-често по време на лечението с глимепирид от глибенкламид.

Видео: Майкъл Р. Ladisch, Ph.D. | Второ поколение възобновяеми горива