Фармакология световен опит с имипенем / циластатин и меропенем в клиничната практика

V.B.Beloborodov

Руската академия на следдипломно обучение, Москва

въведение

Използването на карбапенеми в клиничната praktikeposvyascheno голям брой kontroliruemyhissledovany, повечето от които provodilassoglasno критерии за доказателствената медицина. Vysokayaklinicheskaya ефикасност на карбапенеми при пациенти с поли-микробна naiboleetyazhelyh nozokomialnymiinfektsiyami привлича вниманието praktikuyuschihvrachey на тези лекарства. Показания primeneniyukarbapenemov постепенно разширяват. Целта е nastoyascheyraboty критичен анализ sravnitelnyhissledovany имипенем / циластатин и меропенем, интерпретация на резултатите и изготвяне на препоръки poprimeneniyu наркотици в практиката. Някои въпроси, свързани с използването на карбапенеми, които вече са били осветени votechestvennoy литература [1-5].

история на заболяването

Карбапенеми като антибактериални лекарства poyavilisv клиничната практика в средата на 80-те години. Pervympredstavitelem тази група лекарства bylimipenem / циластатин. Отличителна черта на лекарството е ochenshiroky спектър антибактериално действие. Извън spektraaktivnosti бяха сравнително рядко vstrechayuschiesyamikroorganizmy като Stenotrophomonasmaltophilia, Burkholderia Cepacia, Enterococcusfaecium а някои Corynebacteria. Mnogochislennyeissledovaniya микроорганизми, изолирани от razlichnyhpatsientov, не водят до появата на резистентност kpreparatu. Изключение е единственият PseudomonasaeruginosaВ медицинските центрове, където preparatprimenyalsya достатъчно често, беше отбелязано, появата на резистентни организми do20%.

През 90-те години в клиничната практика е vnedrenvtoroy карбапенеми наркотици група - меропенем (vdannom Ние не смятаме, че карбапенеми, произведени в Япония, заради отсъствието им от mirovomrynke). issledovanieaktivnosti тези сравнителни препарати бяха проведени ин витро [6]. Rezultatypodtverdili високи карбапенемите ефективност votnoshenii микроорганизми, произвеждащи б-лактамазни idrugie механизми на резистентност срещу kotoryhnedostatochnuyu ефективност demonstrirovalitsefalosporiny трето поколение, и комбинации laktamovs б-б-лактамазен инхибитор. Тези свойства pozvolyalirekomendovat карбапенеми за емпирична monoterapiiinfektsy различна локализация в реанимация iintensivnoy терапия. Едновременно с това, ин витро priissledovaniyah nekotoryerazlichiya бяха намерени в спектъра на антимикробна активност на имипенем imeropenema (таблица. 1). votnoshenii Грам - повече vysokayaaktivnost имипенем / циластатин в otnosheniigrampolozhitelnyh патогени и меропенем е намерено. Poyavleniesudorog по-често при пациенти с бактериален porazheniyamitsentralnoy нервна система (CNS) служи ogranicheniemk използване на имипенем / циластатин в патологията TsNSvoobsche.

Таблица 1. Антимикробна активност (MPK90) имипенем / циластатин и меропенем (мг / л) vtnoshenii най-важни патогени [6].

Фармакодинамични проучвания посочват, сходството на фармакокинетичен naneobychaynoe profilyaimipenema и меропенем [7]. Важен аргумент в polzuvozmozhnosti тяхната употреба при пациенти с poliorgannoynedostatochnostyu се наблюдава кумулиране upatsientov на наркотици с чернодробна недостатъчност. Тези плазмени концентрации, посочени podinamike naneobhodimost многократно прилагане на лекарства чрез 8 ch.Prichem идентифицирани характеристики vnutrivennogovvedeniya препарати. За прилагане на 1 г imipenemarekomendovalas продължителност инфузия на 40-60 Mingwu избягване на появата на нежелани събития в videtoshnoty и повръщане. Приложението на 1 г меропенем може bytproizvedeno като болус или краткосрочно (20 - 30 мин) капкова инфузия. Има форма на имипенем в doze500 мг за интрамускулно приложение. Меропенем takzhemozhet прилага интрамускулно.

коремна сепсис

В клиничната практика, изключително широк карбапенеми spektrantibakterialnoy активност vsegoprivlekatelen предимно за лечение на хирургични пациенти sabdominalnym сепсис. Лечението включва хирургическа infektsiibryushnoy кухина provedenietreh последователни етапи на третиране.

Първата стъпка включва третиране provedenieintensivnoy предоперативна подготовка: vosstanovlenievodno електролитния баланс, премахване volemicheskihnarusheny и едновременно с това primenenieantimikrobnyh препарати. Освен антимикробна preparatydolzhny бъде ефективна срещу аеробни ianaerobnoy флора. Това е следствие от sovremennyhpredstavleny етиологията на перитонит, най-chastoyprichinoy които са поли-микробна асоциация. Kakpravilo, те включват грам-отрицателни бактерии, анаеробни бактерии (Bacteroides) и ентерококи. Бактерии представени Spektrgramotritsatelnyh E.coli, Klebsiella SPP., Pseudomonas SPP., Enterobacter SPP., Serratia SPP, Citrobacter SPP. и Proteus Mirabilis[8]. Анаеробните флора на най-често детектиратBacteroides Fragilis, които се свързват tyazheluyudestruktsiyu тъкани и възможността за разработване на бактеремия [9]. Ентерококи, особено Е. faecalis, chastovydelyayut съдържание на коремната кухина на пациента, въпреки че ролята в патогенезата на перитонит напълно деинсталирана, но има способността да предизвика ranevuyuinfektsiyu без съмнение [10]. Накрая, асоциирането на аеробни и анаеробни флора obladayutsinergidnym действие в патогенезата на перитонит, prichemnaibolee често наблюдаваше асоцииране E.coli иB.fragilis [11].

Вторият етап на лечение на коремна сепсис yavlyaetsyaoperatsiya насочени към елиминиране на източника на инфекция, промивка и коремна дренаж. Podderzhanieadekvatnogo кръвни нива на антибиотика в оперативната фаза на лечение protsesseprovedeniya безопасност obespechivaetotnositelnuyu на hirurgicheskogovmeshatelstva на nimbakteriemii развитие свързани.

В третия етап на лечение preparatyigrayut антимикробна съществена роля при ликвидирането на микроорганизми izpervichnogo огнище граница инвазия на микробна флора vokruzhayuschie органи и тъкани, предотвратяване formirovaniyaabstsessov корема и подкожно kletchatke.Vazhnost комбинация подходящо хирургическо лечение ieffektivnoy антибактериална терапия abdominalnogosepsisa също без съмнение.

В последните двадесет години на стандарт antimikrobnoyterapii е комбинация от с 2 - 3 antibakterialnyhpreparatov. Обикновено комбиниран аминогликозид (подтискане на грам-отрицателни флора) действие santianaerobnym лекарство (метронидазол или клиндамицин) и пеницилин (ентерококи потискане). Antimikrobnyyspektr карбапенеми право да провежда empiricheskuyumonoterapiyu коремна сепсис. Preimuschestvamonoterapii много автори обясняват primeneniyaantibakterialnogo лесно получаване, нисш opasnostirazvitiya токсични ефекти, произтичащи от vzaimodeystviyakazhdogo антимикробни drugimipreparatami и един с друг. Няколко изследвания byloposvyascheno сравнителна ефективност imeropenema имипенем при лечението на хирургични bryushnoypolosti инфекции [12-14]. При тези проучвания, лечението на коремните сепсис sravnivalieffektivnost odinakovymidozirovkami карбапенеми: 3 или 1.5 грама на ден. T.e.vvedenie имипенем и меропенем произведени ili0,5 на един грам всеки 8 часа (Таблица. 2). Трябва да се отбележи chtosravnivaemye групи пациенти са били адекватни pochislennosti и демографски характеристики. Strukturahirurgicheskoy патология в двете групи също neimela значителни разлики. Полученият rezultatyeffektivnosti имипенем и меропенем оставя avtoramsdelat заключение относно ефикасността vodinakovyh равни дози при пациенти с хирургически infektsieyorganov корема.

Таблица 2. клинична ефективност imikrobiologicheskaya в директен sravnitelnyhissledovaniyah имипенем и меропенем при пациенти styazhelymi инфекции на различна локализация

В по-скорошно проучване [15] provodilisravnitelnoe проучване за ефикасност vdoze имипенем и меропенем 1,5 грама при доза от 3 грама на ден. В etomprospektivnom mnogotsentrovomissledovanii рандомизирани в 201 пациенти с дифузен ogranichennymperitonitom и няма значителна razlichiyklinicheskoy и микробиологичен ефикасност imipenemai меропенем. Друго проучване при 161 пациенти sintraabdominalnymi инфекции odinakovayaeffektivnost меропенем показва дневна доза от 1.5 грама iimipenema в дневна доза от 2 г [15а] (Таблица 2). Etiissledovaniya също така показа, че очевидно препоръчва и се използва в nastoyascheevremya лекарства дози имат значително "zapasprochnosti" срещу клинично значими флора.

Долните дихателни инфекции

Етиологичната причина за придобита в обществото пневмония е стрептококова пневмония свят като цяло. Въпреки появата на vliterature информация за щамове на пневмококи на пеницилин snizhennoychuvstvitelnostyu, информация за obnaruzheniipnevmokokkov устойчиви на пеницилин, да territoriiRF много ограничен. Според нашите данни, takieshtammy изключително рядко. Така че въпросът oprimenenii карбапенеми с инфекции на долните dyhatelnyhputey е много подходяща по отношение kpatsientam, транспортиране на вътреболнична пневмония.

инфекции на долните дихателни пътища са изгледи naiboleechastym otdeleniyahreanimatsii нозокомиални инфекции в интензивно отделение [16] voznikayutprimerno 20% от пациентите, които provoditsyaiskusstvennaya вентилация (AV) [17] .Etiologicheskaya dyhatelnyhputey ниски структурни инфекции при пациенти, които са вентилирани, да останат nastoyaschegovremeni understudied. Първо, etosvyazano с циклични промени в флора, kontaminiruyuscheyverhnie дихателните пътища в терапия фон provedeniyaantibakterialnoy. В тези случаи etiologiyainfektsii да са свързани с продължителността provedeniyaIVL приет в отдела на тактика antibakterialnoyterapii (включително локални антибиотици -aminoglikozidov) и по време на събирането на материала изследвания dlyamikrobiologicheskogo. От друга страна, не е имало donedavnego metodikazabora същия тип материал за микробиологично изследване upatsientov с вътреболничните инфекции nizhnihdyhatelnyh пътеки и затова там са получени mikrobiologicheskihdannyh интерпретация problemyklinicheskoy. Приложение на метод бронхоалвеоларен лаваж stselyu вземане на проби за микробиологични issledovaniyapozvolilo получаване на обективни данни за etiologiiventilyator свързани пневмонии и izbegatkontaminatsii проба, взета за засяване (таблица. 3). Kakvidno от масата, Грам-отрицателни бактерии са представени naiboleechasto atsinetobakteriyami, Klebsiella isinegnoynoy пръчка. Сред Грам-положителни Staphylococcus kokkovdominiroval. Гъби са само 3% от микроорганизми - vozbuditeleyventilyator свързана пневмония.

Таблица 3. Етиологията nozokomialnyhinfektsy долните дихателни пътища [17]

Микробиологични данни може значително да повлияят naantibakterialnuyu терапия пневмония [18]. Soglasnodannym показани в таблица. 4, общо klinicheskoypraktike kombinirovannuyuantibakterialnuyu терапия се прилага по-често. В този случай, броят на пациентите, лекувани с аминогликозиди и protivosinegnoynyepreparaty увеличава леко и бета-laktamnyeantibiotiki с бета-лактамазни инхибитори, tsefalosporinyi имидазоли - леко спадна. В същото vremyaprimenenie имипенем и ванкомицин увеличи 3 и 2.5 пъти, съответно. Това следва от etiologicheskoyharakteristiki вентилатор свързана пневмония и на резултатите от проучванията резистентност konkretnyhpatsientov флора. Таблица. 2 представлява обобщение на клинично и бактериологично sravnitelnyedannye effektivnostiimipenema и меропенем при пациенти с ниска nozokomialnymiinfektsiyami дихателни пътища. Това dannyesvidetelstvuyut приблизително същото клиничната ефективност ibakteriologicheskoy имипенем и меропенем.

Таблица 4. Промени taktikiantibakterialnoy терапия (АВТ) след provedeniyabronho-алвеоларен лаваж (BAL) и bakteriologicheskogoissledovaniya [17].

инфекции на кожата и меките тъкани

меките тъкани могат да бъдат samostoyatelnymvidom инфекция или сериозни пациенти усложнение lecheniyahirurgicheskih и травма. Tyazhelymbakterialnym инфекции на кожата и подкожната kletchatkiposvyascheno големия брой изследвания. Един iznaibolee чести видове инфекции е tsellyulit.Naibolee честите патогени са целулитStreptococcus pyogenes (Бета gemoliticheskiystreptokokk група А), най-малко - стафилококус ауреус или свързване на тези две микроби. В osobyhusloviyah причинени от исхемични (гангрена) ilimetabolicheskim (диабет) лезия mogutbyt патогени Грам-отрицателни бактерии (E.coli, P.aeruginosa). В случай на некротизиращ podkozhnyhinfektsy освен Streptococcus pyogenes vozbuditelyamimogut бъде bakteroidy.Infektsii меките тъкани аеробни грам-отрицателни бактерии ianaerobnye грам-положителни коки, както и много различни в klinicheskimproyavleniyam често са поли-микробна в природата. Poetomustandartom лечение доскоро yavlyalaskombinatsiya две или повече антимикробни preparatov.Materialy Сравнително изследване effektivnostiimipenema меропенем и, за съжаление, не е представена takshiroko. В началото на изследвания имипенем. (1985 и 1988) показва клинична ефикасност при 95% от пациентите и микробиологичен ефикасност - 88% [20, 21]. В сравнително проучване на имипенем (2г / г) и меропенем (1.5 г / г) 1995 Г. [22] в 249 неоткриваеми разлики в клиничните и mikrobiologicheskoyeffektivnosti препарати (Таблица 2).. След kursaprimeneniya карбапенеми в 19 (8%) пациенти от микробиологичен 249vyyavlena неефективност. Въпреки iznih само 9 пациенти (3 третира с меропенем, U6 получаване имипенем) се маркират neudovletvoritelnyyklinichesky ефект. всички те са имали дълбоки абсцеси и в процеса на тестване на лекарства в 8patsientov тези абсцеси са открити. При 3 пациенти (2poluchali меропенем и 1 - имипенем), въпреки наличието на рана патоген, след preparatasostoyanie курса постепенно подобрена без антибиотици или хирургична dopolnitelnogoprimeneniya obrabotkirany. В 6 пациенти (2 третира с меропенем и 4 се обработва с имипенем) е необходимо prodolzheniyaantibakterialnoy терапия, и по-голямата част от sperehodom да флуорохинолони. Честотата на нежеланите yavleniypri кандидатстване карбапенеми gruppahstatisticheski в сравнение не се различават както в chastotevozniknoveniya нито проява на гравитацията. По този начин, това изследване потвърждава същото effektivnostimipenema и меропенем при пациенти с тежки infektsiyamimyagkih тъкани.

сложно uroinfektsii

Сложни uroinfektsii възникнат срещу imeyuschihsyapredraspolagayuschih фактори (обструкция и strikturyuretry, уролитиаза, хипертрофия на простатата) vrezultate медицински процедури (катетеризация) ilimehanicheskih нараняване (травма). Обикновено lechenieoslozhnennyh uroinfektsy parenteralnogoprimeneniya започне с широкоспектърни антибиотици, kotoryepreimuschestvenno бъбреците. Тази концентрация dostigayutsyavysokie в урината. Освен това, включването във възпалителния процес паренхим pochkitrebuet antibakterialnyhpreparatov висока концентрация не само в урината, но и в тъканите на бъбреците, при прилагане chtonevozmozhno uroseptikov.

Вече беше показано effektivnostimipenema висока при пациенти с усложнени uroinfektsiyami [23] .Poetomu след появата на клинични praktikemeropenema за последващо изследване prospektivnogomnogotsentrovogo sravnenieeffektivnosti имипенем и меропенем дал kategoriipatsientov. Общо 235patsientov участвали в изследването, те са рандомизирани в две групи, които не се различават по демографски данни tyazhestisostoyaniya при влизане в изследването, продължителността на инфекция преди лечението inozologicheskoy структура урологични нарушения. Kakvidno от данните, представени в таблица. 2, и в клиничната dostovernyhrazlichy бяха открити bakteriologicheskoyeffektivnosti препарати. Neobhodimootmetit че за достъп до болнични диагнози naiboleechastymi са инфекция на пикочните пътища (74% при пациенти, лекувани с меропенем и 78% сред третира имипенем) и пиелонефрит (13 и 15% съответно). В края след okonchaniyalecheniya карбапенеми (повече от 3 седмици) udovletvoritelnyyklinichesky терапевтичен ефект се откриват в 87% от пациентите, лекувани с меропенем и в 83% от пациентите poluchavshihimipenem. В същото време на бактериологичен ефект bylotmechen в 79% от пациентите, лекувани с меропенем и 70% третира с имипенем (значими разлики неоткриваеми). И ibakteriologichesky задоволителен клиничен ефект е отбелязано като при patsientovobeih група като цяло и за индивидуално vidovinfektsii. Микрофлората на пациенти с neudovletvoritelnymklinicheskim или бактериологични резултат lecheniyabyla изследвани за чувствителност към karbapenemam.Vyyavleno че изолати от пациенти poluchavshihimipenem, 98% от щамовете са чувствителни към oboimkarbapenemam. Щамове от пациенти, лекувани с меропенем, v98% от случаите са чувствителни към меропенем и имипенем 100% -k. Тези данни показват, че клиничната chtovyyavlennaya неефективност от страна на patsientovne е свързано с недостатъчна chuvstvitelnostyumikroflory към карбапенеми. Като цяло provedennoeissledovanie показа висока ефективност lecheniyaoslozhnennyh uroinfektsy карбапенеми и otsutstvierazlichy в клиничната и bakteriologicheskoyeffektivnosti имипенем и меропенем.

заключение

Критичен анализ на публикувани данни показват, на много висока ефективност на карбапенеми при пациенти с различни инфекции soslozhnennymi ietiologii локализация. Проучванията не са pozvolyayutvydelit възползвате от някоя от избора karbapenemov.Poetomu на дадено лекарство е голяма степен в субективно. Въпреки това, данните, получени при използване на методите dokazatelnoymeditsiny не показват разлика veffektivnosti имипенем и меропенем пациенти sabdominalnym сепсис, нозокомиални infektsiyaminizhnih дихателните пътища, тежки кожни инфекции imyagkih тъкани uroinfektsiyami сложни.

Във връзка с това, ние трябва да разгледаме taktikeprimeneniya карбапенеми в клиничната практика. Vysokayaeffektivnost срещу широк spektramikroorganizmov, включително патогени nozokomialnyhinfektsy диктува необходимостта от повече shirokogoprimeneniya карбапенеми. Това е особено важно в тежки или sluchayahrazvitiya критични състояние vrezultate инфекции с карбапенеми неидентифициран etiologiey.Primenenie pripodozrenii е от значение за поли-микробна инфекция. Effektivnoepodavlenie тежки инфекции, особено в случаите, които не са свързани с необходимостта от аварийно hirurgicheskogolecheniya понякога остава единственият шанс за spaseniezhizni на пациента.

Високата цена на карбапенеми suschestvennoogranichivaet тяхното прилагане. Въпреки nalichieissledovany показва rannegoprimeneniya карбапенемите предимства в сравнение с kombinirovannoyterapiey в случаи на тежки инфекции на kriteriyustoimost / ефективност досега etidannye остават неизползвани. Изключително nizkiyuroven материална подкрепа на здравето Нед възможно да се купуват лекарства в тази сума vdostatochnom група.

Значителна роля за намаляване на разходите за primeneniekarbapenemov може да осигури преход за образуване preparatadlya интрамускулно инжектиране. карбапенеми нанасяне vvide интравенозна инфузия, обикновено soprovozhdaetsyabystrym потискащи инфекции. След преминаване navnutrimyshechnuyu образуват препарат може да osuschestvlenposle възстановяване и централни perifericheskogokrovoobrascheniya защото само при тези условия mozhnorasschityvat kontsentratsiipreparata на адекватна кръв след интрамускулно vvedeniya.Ekonomichesky ефект върху интрамускулно vvedeniepreparata трансфер е да се намалят разходите, с придобиването на антибиотик svyazannyhneposredstvenno (приблизително v1,5 - 2 пъти). За съжаление, мускулно vvedeniepreparatov валидна само за не-тежки инфекции.

Въпреки тези проблеми, perspektivyprimeneniya карбапенеми следва да се счита blagopriyatnymi.Vo Първо, това се дължи на изключително klinicheskoyeffektivnostyu тази група антибактериална preparatov.Vo Второ, общите демографски тенденции (uvelichenieudelnogo на възрастни хора и сенилна), увеличени хирургически активност в сърдечно-съдовата протезен sosudistoyi хирургия, разширяване терапия vozmozhnosteyintensivnoy vozrastayuscheyaktualnostyu неразривно свързани с нозокомиални инфекции и необходимостта от антибиотици, особено karbapenemov.V Трето, опростяване и поевтиняването primeneniyakarbapenemov (форма за мускулно инжектиране), появата в обозримо бъдеще използването dlyaperoralnogo лекарства да ги направят по-достъпни.

Литература:

1. Яковлев SV, Яковлев VP Meropenem - novyybeta -лактамов антибиотик карбапенем за lecheniyatyazhelyh болничните инфекции. Бюлетин intensivnoyterapii. Meronem. Prilozhenie.1997- 1-9.
2. Гелфанд BR, Gologorsky VA Burnevich SZ Etal. Коремни сепсис: модерен изглед nanestareyuschuyu проблем. Стратегия и тактика lecheniya.Vestnik интензивни грижи. Meropenem.Prilozhenie.1997- 10-6.
3. Strachunsky LS, Козлов RS, Stetsyuk ОУ, Rozenson O..L. проблеми karbapenemnyhantibiotikov подбор в края на 90-те години. Klin. Farmacol. iterapiya 1997 6 (4): 59-63.
4. Beloborodov VB Nozokomialnoyinfektsii проблем в единици и intensivnoyterapii интензивните отделения и ролята на карбапенеми. Klin. Farmacol. iterapiya. 1998- 7 (2): 13-6.
5. Зайцев AA, Карпов OI Резултати от 15-годишни opytaprimeneniya карбапенеми. Клинична фармакология iterapiya. 1999- 8 (2): 61-4.
6. Едуардс JR, Търнър PJ. Лабораторни данни whichdifferentiate меропенем и имипенем. Scand J InfectDis (Suppl) 1995- 96: 5-10.
7. Drusano GL, Hutchison М. Фармакокинетиката ofmeropenem. Scand J Infect Dis (Suppl) 1995- 96: 11-16.
8. Mosdell DM, Morris DM, лечение Voltura DE et al.Antibiotic за хирургични перитонит. AnnSurg 1991- 214: 543-9.
9. Bennion RS, Baron EJ, Thompson JE и сътр. Thebacteriology на гангрена и perforatedappendicitis преразгледани. Ann Surg 1990- 211: 165-71.
10. Barie PS, Christow NV, Dellinger ЕР et al.Pathogenicity на Enterococcus в surgicalinfections. Ann Surg 1990- 212: 155-9.
11. Хопкинс JA, Лий JC, Уилсън SE. Чувствителност ofintra-коремна изолати при операция: а predictorof постоперативна инфекция. Аз Surg 1993 59: 791-6.
12. Sartoretti С, Attinger В, Schilling J et al.Meropenem срещу имипенем в лечение ofabdominal инфекции. Резюме N 1583, 32ndInterscience конференция по антимикробни средства andChemotherapy, на Американското дружество за микробиология, Вашингтон, 1992.
13. Шведската Study Group. Меропенем versusimipenem / циластатин за лечение на интра-abdominalinfection. Резюме N 726, 6-ти Европейски конгрес ofClinical микробиология и инфекциозни болести, Севиля, Испания, 1993.
14. Геруланос SJ и Meropenem Проучване Group.Meropenem срещу имипенем / циластатин inintra-коремна инфекции, изискващи операция. JAntimicrob Chemother 1995- 36 (Suppl A): 191-205.
15. Basoli А, Meli ZE, Mazzocchi P et al.Imipenem / циластатин (1,5 грама дневно) срещу меропенем (3.0 грама дневно) при пациенти с вътрешните abdominalinfections: резултати от проспективно, рандомизирано, многоцентрово изпитване. Scand J Infect Dis 1997-29: 503-8.
15. (А). Zanetti G, Harbarth SJ, Trampuz А, и др. Меропенем (1,5 грама / ден) е толкова ефективен, asimipenem / циластатин (2 г / ден) за лечение ofmoderately severery интраабдоминални инфекции. JntJ Antimicrob Ag 1999- 11 (1): 107-13.
16. Винсент JL, Binari DJ, Suter PM и др. Theprevalence на вътреболнична инфекция в интензивното carein Европа. Резултати от Европейския разпространението ofinfection в интензивно отделение (EPIC) проучване. JAMA-1995- 274 (8): 639-44.
17. Luna CM, Vujacich P, Niederman MS и др. Impactof BAL данни в терапията и изхода ofventilator пневмония. Ракла. 1997-111 (3): 677-85.
18. Lode Н, J Hamacher, Eller J, Schaberg T.Changing роля на карбапенеми при лечението oflover инфекции на дихателните пътища. Scand J InfectDis Suppl 1995- 96: 17-23.
19. Garau J, Blanquer J, Cobo L и сътр. Проспективно, рандомизирано, многоцентрово проучване на меропенем versusimipenem / циластатин като емпирична монотерапия при severenosocomial инфекции. Eur J Clin Microbial InfectDis 1997 16 (11): 789-96.
20. Marier RL. Роля имипенем / циластатин в thetreatment на меките тъкани. Аз J Med. 1985-79: 140-4.
21. Gould IM, Hudson М, Morris J и др. Imipenemversus стандартна терапия при лечението на serioussoft тъкани инфекции. Drug Exp Clin Res 1988 14: 555-8.
22. Никълс RL, Смит JW, Geckler RW, Уилсън SE.Meropenem срещу имипенем / циластатин в thetreatment хоспитализирани пациенти с кожата и softtissue инфекции. Southern Med J 1995- 88 (4): 392-404.
23. Yoshida К, Kobayashi N, Tohsaka A et al.Efficacy натриев имипенем / циластатин на patientswith усложнени инфекции на пикочните пътища следват thefailure предварителни антимикробни агенти. Hinyokika1992- 38: 495-9.
24. Кокс CE, Холоуей WJ, Geckler RW. А multicentercomparative проучване на меропенем andimipenem / циластатин при лечението на инфекции complicatedurinary пътища при хоспитализирани patients.Clin Infect Dis 1995- 21 (1): 86-92.

V.B.Beloborodov

Руската академия на следдипломно обучение, Москва

въведение

Използването на карбапенеми в клиничната praktikeposvyascheno голям брой kontroliruemyhissledovany, повечето от които provodilassoglasno критерии за доказателствената медицина. Vysokayaklinicheskaya ефикасност на карбапенеми при пациенти с поли-микробна naiboleetyazhelyh nozokomialnymiinfektsiyami привлича вниманието praktikuyuschihvrachey на тези лекарства. Показания primeneniyukarbapenemov постепенно разширяват. Целта е nastoyascheyraboty критичен анализ sravnitelnyhissledovany имипенем / циластатин и меропенем, интерпретация на резултатите и изготвяне на препоръки poprimeneniyu наркотици в практиката. Някои въпроси, свързани с използването на карбапенеми, които вече са били осветени votechestvennoy литература [1-5].

история на заболяването

Карбапенеми като антибактериални лекарства poyavilisv клиничната практика в средата на 80-те години. Pervympredstavitelem тази група лекарства bylimipenem / циластатин. Отличителна черта на лекарството е ochenshiroky спектър антибактериално действие. Извън spektraaktivnosti бяха сравнително рядко vstrechayuschiesyamikroorganizmy като Stenotrophomonasmaltophilia, Burkholderia Cepacia, Enterococcusfaecium а някои Corynebacteria. Mnogochislennyeissledovaniya микроорганизми, изолирани от razlichnyhpatsientov, не водят до появата на резистентност kpreparatu. Изключение е единственият PseudomonasaeruginosaВ медицинските центрове, където preparatprimenyalsya достатъчно често, беше отбелязано, появата на резистентни организми do20%.

През 90-те години в клиничната практика е vnedrenvtoroy карбапенеми наркотици група - меропенем (vdannom Ние не смятаме, че карбапенеми, произведени в Япония, заради отсъствието им от mirovomrynke). issledovanieaktivnosti тези сравнителни препарати бяха проведени ин витро [6]. Rezultatypodtverdili високи карбапенемите ефективност votnoshenii микроорганизми, произвеждащи б-лактамазни idrugie механизми на резистентност срещу kotoryhnedostatochnuyu ефективност demonstrirovalitsefalosporiny трето поколение, и комбинации laktamovs б-б-лактамазен инхибитор. Тези свойства pozvolyalirekomendovat карбапенеми за емпирична monoterapiiinfektsy различна локализация в реанимация iintensivnoy терапия. Едновременно с това, ин витро priissledovaniyah nekotoryerazlichiya бяха намерени в спектъра на антимикробна активност на имипенем imeropenema (таблица. 1). votnoshenii Грам - повече vysokayaaktivnost имипенем / циластатин в otnosheniigrampolozhitelnyh патогени и меропенем е намерено. Poyavleniesudorog по-често при пациенти с бактериален porazheniyamitsentralnoy нервна система (CNS) служи ogranicheniemk използване на имипенем / циластатин в патологията TsNSvoobsche.

Таблица 1. Антимикробна активност (MPK90) имипенем / циластатин и меропенем (мг / л) vtnoshenii най-важни патогени [6].

Фармакодинамични проучвания посочват, сходството на фармакокинетичен naneobychaynoe profilyaimipenema и меропенем [7]. Важен аргумент в polzuvozmozhnosti тяхната употреба при пациенти с poliorgannoynedostatochnostyu се наблюдава кумулиране upatsientov на наркотици с чернодробна недостатъчност. Тези плазмени концентрации, посочени podinamike naneobhodimost многократно прилагане на лекарства чрез 8 ch.Prichem идентифицирани характеристики vnutrivennogovvedeniya препарати. За прилагане на 1 г imipenemarekomendovalas продължителност инфузия на 40-60 Mingwu избягване на появата на нежелани събития в videtoshnoty и повръщане. Приложението на 1 г меропенем може bytproizvedeno като болус или краткосрочно (20 - 30 мин) капкова инфузия. Има форма на имипенем в doze500 мг за интрамускулно приложение. Меропенем takzhemozhet прилага интрамускулно.

коремна сепсис

В клиничната практика, изключително широк карбапенеми spektrantibakterialnoy активност vsegoprivlekatelen предимно за лечение на хирургични пациенти sabdominalnym сепсис. Лечението включва хирургическа infektsiibryushnoy кухина provedenietreh последователни етапи на третиране.

Първата стъпка включва третиране provedenieintensivnoy предоперативна подготовка: vosstanovlenievodno електролитния баланс, премахване volemicheskihnarusheny и едновременно с това primenenieantimikrobnyh препарати. Освен антимикробна preparatydolzhny бъде ефективна срещу аеробни ianaerobnoy флора. Това е следствие от sovremennyhpredstavleny етиологията на перитонит, най-chastoyprichinoy които са поли-микробна асоциация. Kakpravilo, те включват грам-отрицателни бактерии, анаеробни бактерии (Bacteroides) и ентерококи. Бактерии представени Spektrgramotritsatelnyh E.coli, Klebsiella SPP., Pseudomonas SPP., Enterobacter SPP., Serratia SPP, Citrobacter SPP. и Proteus Mirabilis[8]. Анаеробните флора на най-често детектиратBacteroides Fragilis, които се свързват tyazheluyudestruktsiyu тъкани и възможността за разработване на бактеремия [9]. Ентерококи, особено Е. faecalis, chastovydelyayut съдържание на коремната кухина на пациента, въпреки че ролята в патогенезата на перитонит напълно деинсталирана, но има способността да предизвика ranevuyuinfektsiyu без съмнение [10]. Накрая, асоциирането на аеробни и анаеробни флора obladayutsinergidnym действие в патогенезата на перитонит, prichemnaibolee често наблюдаваше асоцииране E.coli иB.fragilis [11].

Вторият етап на лечение на коремна сепсис yavlyaetsyaoperatsiya насочени към елиминиране на източника на инфекция, промивка и коремна дренаж. Podderzhanieadekvatnogo кръвни нива на антибиотика в оперативната фаза на лечение protsesseprovedeniya безопасност obespechivaetotnositelnuyu на hirurgicheskogovmeshatelstva на nimbakteriemii развитие свързани.

В третия етап на лечение preparatyigrayut антимикробна съществена роля при ликвидирането на микроорганизми izpervichnogo огнище граница инвазия на микробна флора vokruzhayuschie органи и тъкани, предотвратяване formirovaniyaabstsessov корема и подкожно kletchatke.Vazhnost комбинация подходящо хирургическо лечение ieffektivnoy антибактериална терапия abdominalnogosepsisa също без съмнение.

В последните двадесет години на стандарт antimikrobnoyterapii е комбинация от с 2 - 3 antibakterialnyhpreparatov. Обикновено комбиниран аминогликозид (подтискане на грам-отрицателни флора) действие santianaerobnym лекарство (метронидазол или клиндамицин) и пеницилин (ентерококи потискане). Antimikrobnyyspektr карбапенеми право да провежда empiricheskuyumonoterapiyu коремна сепсис. Preimuschestvamonoterapii много автори обясняват primeneniyaantibakterialnogo лесно получаване, нисш opasnostirazvitiya токсични ефекти, произтичащи от vzaimodeystviyakazhdogo антимикробни drugimipreparatami и един с друг. Няколко изследвания byloposvyascheno сравнителна ефективност imeropenema имипенем при лечението на хирургични bryushnoypolosti инфекции [12-14]. При тези проучвания, лечението на коремните сепсис sravnivalieffektivnost odinakovymidozirovkami карбапенеми: 3 или 1.5 грама на ден. T.e.vvedenie имипенем и меропенем произведени ili0,5 на един грам всеки 8 часа (Таблица. 2). Трябва да се отбележи chtosravnivaemye групи пациенти са били адекватни pochislennosti и демографски характеристики. Strukturahirurgicheskoy патология в двете групи също neimela значителни разлики. Полученият rezultatyeffektivnosti имипенем и меропенем оставя avtoramsdelat заключение относно ефикасността vodinakovyh равни дози при пациенти с хирургически infektsieyorganov корема.

Таблица 2. клинична ефективност imikrobiologicheskaya в директен sravnitelnyhissledovaniyah имипенем и меропенем при пациенти styazhelymi инфекции на различна локализация

В по-скорошно проучване [15] provodilisravnitelnoe проучване за ефикасност vdoze имипенем и меропенем 1,5 грама при доза от 3 грама на ден. В etomprospektivnom mnogotsentrovomissledovanii рандомизирани в 201 пациенти с дифузен ogranichennymperitonitom и няма значителна razlichiyklinicheskoy и микробиологичен ефикасност imipenemai меропенем. Друго проучване при 161 пациенти sintraabdominalnymi инфекции odinakovayaeffektivnost меропенем показва дневна доза от 1.5 грама iimipenema в дневна доза от 2 г [15а] (Таблица 2). Etiissledovaniya също така показа, че очевидно препоръчва и се използва в nastoyascheevremya лекарства дози имат значително "zapasprochnosti" срещу клинично значими флора.

Долните дихателни инфекции

Етиологичната причина за придобита в обществото пневмония е стрептококова пневмония свят като цяло. Въпреки появата на vliterature информация за щамове на пневмококи на пеницилин snizhennoychuvstvitelnostyu, информация за obnaruzheniipnevmokokkov устойчиви на пеницилин, да territoriiRF много ограничен. Според нашите данни, takieshtammy изключително рядко. Така че въпросът oprimenenii карбапенеми с инфекции на долните dyhatelnyhputey е много подходяща по отношение kpatsientam, транспортиране на вътреболнична пневмония.

инфекции на долните дихателни пътища са изгледи naiboleechastym otdeleniyahreanimatsii нозокомиални инфекции в интензивно отделение [16] voznikayutprimerno 20% от пациентите, които provoditsyaiskusstvennaya вентилация (AV) [17] .Etiologicheskaya dyhatelnyhputey ниски структурни инфекции при пациенти, които са вентилирани, да останат nastoyaschegovremeni understudied. Първо, etosvyazano с циклични промени в флора, kontaminiruyuscheyverhnie дихателните пътища в терапия фон provedeniyaantibakterialnoy. В тези случаи etiologiyainfektsii да са свързани с продължителността provedeniyaIVL приет в отдела на тактика antibakterialnoyterapii (включително локални антибиотици -aminoglikozidov) и по време на събирането на материала изследвания dlyamikrobiologicheskogo. От друга страна, не е имало donedavnego metodikazabora същия тип материал за микробиологично изследване upatsientov с вътреболничните инфекции nizhnihdyhatelnyh пътеки и затова там са получени mikrobiologicheskihdannyh интерпретация problemyklinicheskoy. Приложение на метод бронхоалвеоларен лаваж stselyu вземане на проби за микробиологични issledovaniyapozvolilo получаване на обективни данни за etiologiiventilyator свързани пневмонии и izbegatkontaminatsii проба, взета за засяване (таблица. 3). Kakvidno от масата, Грам-отрицателни бактерии са представени naiboleechasto atsinetobakteriyami, Klebsiella isinegnoynoy пръчка. Сред Грам-положителни Staphylococcus kokkovdominiroval. Гъби са само 3% от микроорганизми - vozbuditeleyventilyator свързана пневмония.

Таблица 3. Етиологията nozokomialnyhinfektsy долните дихателни пътища [17]

Микробиологични данни може значително да повлияят naantibakterialnuyu терапия пневмония [18]. Soglasnodannym показани в таблица. 4, общо klinicheskoypraktike kombinirovannuyuantibakterialnuyu терапия се прилага по-често. В този случай, броят на пациентите, лекувани с аминогликозиди и protivosinegnoynyepreparaty увеличава леко и бета-laktamnyeantibiotiki с бета-лактамазни инхибитори, tsefalosporinyi имидазоли - леко спадна. В същото vremyaprimenenie имипенем и ванкомицин увеличи 3 и 2.5 пъти, съответно. Това следва от etiologicheskoyharakteristiki вентилатор свързана пневмония и на резултатите от проучванията резистентност konkretnyhpatsientov флора. Таблица. 2 представлява обобщение на клинично и бактериологично sravnitelnyedannye effektivnostiimipenema и меропенем при пациенти с ниска nozokomialnymiinfektsiyami дихателни пътища. Това dannyesvidetelstvuyut приблизително същото клиничната ефективност ibakteriologicheskoy имипенем и меропенем.

Таблица 4. Промени taktikiantibakterialnoy терапия (АВТ) след provedeniyabronho-алвеоларен лаваж (BAL) и bakteriologicheskogoissledovaniya [17].

инфекции на кожата и меките тъкани

меките тъкани могат да бъдат samostoyatelnymvidom инфекция или сериозни пациенти усложнение lecheniyahirurgicheskih и травма. Tyazhelymbakterialnym инфекции на кожата и подкожната kletchatkiposvyascheno големия брой изследвания. Един iznaibolee чести видове инфекции е tsellyulit.Naibolee честите патогени са целулитStreptococcus pyogenes (Бета gemoliticheskiystreptokokk група А), най-малко - стафилококус ауреус или свързване на тези две микроби. В osobyhusloviyah причинени от исхемични (гангрена) ilimetabolicheskim (диабет) лезия mogutbyt патогени Грам-отрицателни бактерии (E.coli, P.aeruginosa). В случай на некротизиращ podkozhnyhinfektsy освен Streptococcus pyogenes vozbuditelyamimogut бъде bakteroidy.Infektsii меките тъкани аеробни грам-отрицателни бактерии ianaerobnye грам-положителни коки, както и много различни в klinicheskimproyavleniyam често са поли-микробна в природата. Poetomustandartom лечение доскоро yavlyalaskombinatsiya две или повече антимикробни preparatov.Materialy Сравнително изследване effektivnostiimipenema меропенем и, за съжаление, не е представена takshiroko. В началото на изследвания имипенем. (1985 и 1988) показва клинична ефикасност при 95% от пациентите и микробиологичен ефикасност - 88% [20, 21]. В сравнително проучване на имипенем (2г / г) и меропенем (1.5 г / г) 1995 Г. [22] в 249 неоткриваеми разлики в клиничните и mikrobiologicheskoyeffektivnosti препарати (Таблица 2).. След kursaprimeneniya карбапенеми в 19 (8%) пациенти от микробиологичен 249vyyavlena неефективност. Въпреки iznih само 9 пациенти (3 третира с меропенем, U6 получаване имипенем) се маркират neudovletvoritelnyyklinichesky ефект. всички те са имали дълбоки абсцеси и в процеса на тестване на лекарства в 8patsientov тези абсцеси са открити. При 3 пациенти (2poluchali меропенем и 1 - имипенем), въпреки наличието на рана патоген, след preparatasostoyanie курса постепенно подобрена без антибиотици или хирургична dopolnitelnogoprimeneniya obrabotkirany. В 6 пациенти (2 третира с меропенем и 4 се обработва с имипенем) е необходимо prodolzheniyaantibakterialnoy терапия, и по-голямата част от sperehodom да флуорохинолони. Честотата на нежеланите yavleniypri кандидатстване карбапенеми gruppahstatisticheski в сравнение не се различават както в chastotevozniknoveniya нито проява на гравитацията. По този начин, това изследване потвърждава същото effektivnostimipenema и меропенем при пациенти с тежки infektsiyamimyagkih тъкани.

сложно uroinfektsii

Сложни uroinfektsii възникнат срещу imeyuschihsyapredraspolagayuschih фактори (обструкция и strikturyuretry, уролитиаза, хипертрофия на простатата) vrezultate медицински процедури (катетеризация) ilimehanicheskih нараняване (травма). Обикновено lechenieoslozhnennyh uroinfektsy parenteralnogoprimeneniya започне с широкоспектърни антибиотици, kotoryepreimuschestvenno бъбреците. Тази концентрация dostigayutsyavysokie в урината. Освен това, включването във възпалителния процес паренхим pochkitrebuet antibakterialnyhpreparatov висока концентрация не само в урината, но и в тъканите на бъбреците, при прилагане chtonevozmozhno uroseptikov.

Вече беше показано effektivnostimipenema висока при пациенти с усложнени uroinfektsiyami [23] .Poetomu след появата на клинични praktikemeropenema за последващо изследване prospektivnogomnogotsentrovogo sravnenieeffektivnosti имипенем и меропенем дал kategoriipatsientov. Общо 235patsientov участвали в изследването, те са рандомизирани в две групи, които не се различават по демографски данни tyazhestisostoyaniya при влизане в изследването, продължителността на инфекция преди лечението inozologicheskoy структура урологични нарушения. Kakvidno от данните, представени в таблица. 2, и в клиничната dostovernyhrazlichy бяха открити bakteriologicheskoyeffektivnosti препарати. Neobhodimootmetit че за достъп до болнични диагнози naiboleechastymi са инфекция на пикочните пътища (74% при пациенти, лекувани с меропенем и 78% сред третира имипенем) и пиелонефрит (13 и 15% съответно). В края след okonchaniyalecheniya карбапенеми (повече от 3 седмици) udovletvoritelnyyklinichesky терапевтичен ефект се откриват в 87% от пациентите, лекувани с меропенем и в 83% от пациентите poluchavshihimipenem. В същото време на бактериологичен ефект bylotmechen в 79% от пациентите, лекувани с меропенем и 70% третира с имипенем (значими разлики неоткриваеми). И ibakteriologichesky задоволителен клиничен ефект е отбелязано като при patsientovobeih група като цяло и за индивидуално vidovinfektsii. Микрофлората на пациенти с neudovletvoritelnymklinicheskim или бактериологични резултат lecheniyabyla изследвани за чувствителност към karbapenemam.Vyyavleno че изолати от пациенти poluchavshihimipenem, 98% от щамовете са чувствителни към oboimkarbapenemam. Щамове от пациенти, лекувани с меропенем, v98% от случаите са чувствителни към меропенем и имипенем 100% -k. Тези данни показват, че клиничната chtovyyavlennaya неефективност от страна на patsientovne е свързано с недостатъчна chuvstvitelnostyumikroflory към карбапенеми. Като цяло provedennoeissledovanie показа висока ефективност lecheniyaoslozhnennyh uroinfektsy карбапенеми и otsutstvierazlichy в клиничната и bakteriologicheskoyeffektivnosti имипенем и меропенем.

заключение

Критичен анализ на публикувани данни показват, на много висока ефективност на карбапенеми при пациенти с различни инфекции soslozhnennymi ietiologii локализация. Проучванията не са pozvolyayutvydelit възползвате от някоя от избора karbapenemov.Poetomu на дадено лекарство е голяма степен в субективно. Въпреки това, данните, получени при използване на методите dokazatelnoymeditsiny не показват разлика veffektivnosti имипенем и меропенем пациенти sabdominalnym сепсис, нозокомиални infektsiyaminizhnih дихателните пътища, тежки кожни инфекции imyagkih тъкани uroinfektsiyami сложни.

Във връзка с това, ние трябва да разгледаме taktikeprimeneniya карбапенеми в клиничната практика. Vysokayaeffektivnost срещу широк spektramikroorganizmov, включително патогени nozokomialnyhinfektsy диктува необходимостта от повече shirokogoprimeneniya карбапенеми. Това е особено важно в тежки или sluchayahrazvitiya критични състояние vrezultate инфекции с карбапенеми неидентифициран etiologiey.Primenenie pripodozrenii е от значение за поли-микробна инфекция. Effektivnoepodavlenie тежки инфекции, особено в случаите, които не са свързани с необходимостта от аварийно hirurgicheskogolecheniya понякога остава единственият шанс за spaseniezhizni на пациента.

Високата цена на карбапенеми suschestvennoogranichivaet тяхното прилагане. Въпреки nalichieissledovany показва rannegoprimeneniya карбапенемите предимства в сравнение с kombinirovannoyterapiey в случаи на тежки инфекции на kriteriyustoimost / ефективност досега etidannye остават неизползвани. Изключително nizkiyuroven материална подкрепа на здравето Нед възможно да се купуват лекарства в тази сума vdostatochnom група.

Значителна роля за намаляване на разходите за primeneniekarbapenemov може да осигури преход за образуване preparatadlya интрамускулно инжектиране. карбапенеми нанасяне vvide интравенозна инфузия, обикновено soprovozhdaetsyabystrym потискащи инфекции. След преминаване navnutrimyshechnuyu образуват препарат може да osuschestvlenposle възстановяване и централни perifericheskogokrovoobrascheniya защото само при тези условия mozhnorasschityvat kontsentratsiipreparata на адекватна кръв след интрамускулно vvedeniya.Ekonomichesky ефект върху интрамускулно vvedeniepreparata трансфер е да се намалят разходите, с придобиването на антибиотик svyazannyhneposredstvenno (приблизително v1,5 - 2 пъти). За съжаление, мускулно vvedeniepreparatov валидна само за не-тежки инфекции.

Въпреки тези проблеми, perspektivyprimeneniya карбапенеми следва да се счита blagopriyatnymi.Vo Първо, това се дължи на изключително klinicheskoyeffektivnostyu тази група антибактериална preparatov.Vo Второ, общите демографски тенденции (uvelichenieudelnogo на възрастни хора и сенилна), увеличени хирургически активност в сърдечно-съдовата протезен sosudistoyi хирургия, разширяване терапия vozmozhnosteyintensivnoy vozrastayuscheyaktualnostyu неразривно свързани с нозокомиални инфекции и необходимостта от антибиотици, особено karbapenemov.V Трето, опростяване и поевтиняването primeneniyakarbapenemov (форма за мускулно инжектиране), появата в обозримо бъдеще използването dlyaperoralnogo лекарства да ги направят по-достъпни.

Литература:

1. Яковлев SV, Яковлев VP Meropenem - novyybeta -лактамов антибиотик карбапенем за lecheniyatyazhelyh болничните инфекции. Бюлетин intensivnoyterapii. Meronem. Prilozhenie.1997- 1-9.
2. Гелфанд BR, Gologorsky VA Burnevich SZ Etal. Коремни сепсис: модерен изглед nanestareyuschuyu проблем. Стратегия и тактика lecheniya.Vestnik интензивни грижи. Meropenem.Prilozhenie.1997- 10-6.
3. Strachunsky LS, Козлов RS, Stetsyuk ОУ, Rozenson O..L. проблеми karbapenemnyhantibiotikov подбор в края на 90-те години. Klin. Farmacol. iterapiya 1997 6 (4): 59-63.
4. Beloborodov VB Nozokomialnoyinfektsii проблем в единици и intensivnoyterapii интензивните отделения и ролята на карбапенеми. Klin. Farmacol. iterapiya. 1998- 7 (2): 13-6.
5. Зайцев AA, Карпов OI Резултати от 15-годишни opytaprimeneniya карбапенеми. Клинична фармакология iterapiya. 1999- 8 (2): 61-4.
6. Едуардс JR, Търнър PJ. Лабораторни данни whichdifferentiate меропенем и имипенем. Scand J InfectDis (Suppl) 1995- 96: 5-10.
7. Drusano GL, Hutchison М. Фармакокинетиката ofmeropenem. Scand J Infect Dis (Suppl) 1995- 96: 11-16.
8. Mosdell DM, Morris DM, лечение Voltura DE et al.Antibiotic за хирургични перитонит. AnnSurg 1991- 214: 543-9.
9. Bennion RS, Baron EJ, Thompson JE и сътр. Thebacteriology на гангрена и perforatedappendicitis преразгледани. Ann Surg 1990- 211: 165-71.
10. Barie PS, Christow NV, Dellinger ЕР et al.Pathogenicity на Enterococcus в surgicalinfections. Ann Surg 1990- 212: 155-9.
11. Хопкинс JA, Лий JC, Уилсън SE. Чувствителност ofintra-коремна изолати при операция: а predictorof постоперативна инфекция. Аз Surg 1993 59: 791-6.
12. Sartoretti С, Attinger В, Schilling J et al.Meropenem срещу имипенем в лечение ofabdominal инфекции. Резюме N 1583, 32ndInterscience конференция по антимикробни средства andChemotherapy, на Американското дружество за микробиология, Вашингтон, 1992.
13. Шведската Study Group. Меропенем versusimipenem / циластатин за лечение на интра-abdominalinfection. Резюме N 726, 6-ти Европейски конгрес ofClinical микробиология и инфекциозни болести, Севиля, Испания, 1993.
14. Геруланос SJ и Meropenem Проучване Group.Meropenem срещу имипенем / циластатин inintra-коремна инфекции, изискващи операция. JAntimicrob Chemother 1995- 36 (Suppl A): 191-205.
15. Basoli А, Meli ZE, Mazzocchi P et al.Imipenem / циластатин (1,5 грама дневно) срещу меропенем (3.0 грама дневно) при пациенти с вътрешните abdominalinfections: резултати от проспективно, рандомизирано, многоцентрово изпитване. Scand J Infect Dis 1997-29: 503-8.
15. (А). Zanetti G, Harbarth SJ, Trampuz А, и др. Меропенем (1,5 грама / ден) е толкова ефективен, asimipenem / циластатин (2 г / ден) за лечение ofmoderately severery интраабдоминални инфекции. JntJ Antimicrob Ag 1999- 11 (1): 107-13.
16. Винсент JL, Binari DJ, Suter PM и др. Theprevalence на вътреболнична инфекция в интензивното carein Европа. Резултати от Европейския разпространението ofinfection в интензивно отделение (EPIC) проучване. JAMA-1995- 274 (8): 639-44.
17. Luna CM, Vujacich P, Niederman MS и др. Impactof BAL данни в терапията и изхода ofventilator пневмония. Ракла. 1997-111 (3): 677-85.
18. Lode Н, J Hamacher, Eller J, Schaberg T.Changing роля на карбапенеми при лечението oflover инфекции на дихателните пътища. Scand J InfectDis Suppl 1995- 96: 17-23.
19. Garau J, Blanquer J, Cobo L и сътр. Проспективно, рандомизирано, многоцентрово проучване на меропенем versusimipenem / циластатин като емпирична монотерапия при severenosocomial инфекции. Eur J Clin Microbial InfectDis 1997 16 (11): 789-96.
20. Marier RL. Роля имипенем / циластатин в thetreatment на меките тъкани. Аз J Med. 1985-79: 140-4.
21. Gould IM, Hudson М, Morris J и др. Imipenemversus стандартна терапия при лечението на serioussoft тъкани инфекции. Drug Exp Clin Res 1988 14: 555-8.
22. Никълс RL, Смит JW, Geckler RW, Уилсън SE.Meropenem срещу имипенем / циластатин в thetreatment хоспитализирани пациенти с кожата и softtissue инфекции. Southern Med J 1995- 88 (4): 392-404.
23. Yoshida К, Kobayashi N, Tohsaka A et al.Efficacy натриев имипенем / циластатин на patientswith усложнени инфекции на пикочните пътища следват thefailure предварителни антимикробни агенти. Hinyokika1992- 38: 495-9.
24. Кокс CE, Холоуей WJ, Geckler RW. А multicentercomparative проучване на меропенем andimipenem / циластатин при лечението на инфекции complicatedurinary пътища при хоспитализирани patients.Clin Infect Dis 1995- 21 (1): 86-92.