Onkologiya-

S.A.Tyulyandin

Руската Cancer Research Center NN RAM памети, Москва

източник RosOncoWeb.Ru

През септември 2001 г. той става съществуващите официални препоръки Sedmoymezhdunarodnoy конферентни на адювантна терапия за рак на гърдата, който се проведе през февруари 2001 г. в Санкт Гален (Швейцария) [1]. Тази конференция адресирано критични въпроси lecheniyaoperabelnogo рак на гърдата, които са послужили като основа на препоръките на dlyavyrabotki за адювантна терапия. Itogivazhneyshih научноизследователските дейности станат достъпни за poslednie3 година, накратко обобщени в таблица 1.

Таблица 1.
Резултатите от научните изследвания като основа за vyrabotkirekomendatsy.

Чувствителност гени.

BRCA1 и BRCA2 кодират протеини, които играят важна роля в генома podderzhaniistabilnosti [3]. Проучванията дават osnovaniyapredpolozhit че мутации в тези гени са отговорни за 30-40% nasledstvennoypredraspolozhennosti на рак на гърдата, което показва nalichiedrugih, тъй като все още непризнати гени на чувствителност. Poskolkuskrining жени с повишен риск от рак на наследствено molochnoyzhelezy Понастоящем неефективни предпочитание otdaetsyaprofilakticheskim мерки [4]. Те включват превантивно dvuhstoronnyayamastektomiya (boleechem гърдата 90% намаляване на риска от рак) и двустранно оофоректомия (намаляване на риска от 50-70%) [5-8]. Тъй като мутациите в носители genaBRCA1 рак на гърдата не съдържа естрогенни рецептори остава неясно roltamoksifena като профилактично средство [9-11]. Не opredelenrisk хормоно-заместителна терапия при жени с nalichiempredraspolozhennosti до рак на гърдата. Въпреки това, е показано, че използването на орални контрацептиви може да увеличи риска от рак на гърдата при жени с razvitiyaraka генна мутация BRCA1,2 [12].

Химиопрофилактика.

Обяви резултатите от няколко големи рандомизирано използване issledovaniypo на тамоксифен за предотвратяване на гърдата zhelezyu жени с повишен риск от рак [9,10,13]. Мета-анализът на тези issledovaniysvidetelstvuet тамоксифен значително snizhatrisk способността на рак на гърдата с присъствието на естрогенни рецептори [14]. Остава изключително значение на тамоксифен при жени с рак на гърдата и geneticheskoypredraspolozhennostyu vzaimootnoshenies заместителна терапия [11,13,15]. Беше pokazanotakzhe че fenretidin, аналог на витамин А, е profilakticheskiyeffekt при жени със запазена менструалния функция, която posluzhiloosnovaniem за сега klinicheskihissledovany дълбочина [16].

Лечение дуктален карцином-ин ситу (DCIS).

При избора на метод за хирургично лечение на предпочитание sleduetotdavat запазване хирургия без извършване podmyshechnoylimfadenektomii. Само в случай на нискокачествени DCISbolshih размери препоръчва мастектомия storozhevogouzla с биопсия или аксиларна дисекция. След радиална terapiyai тамоксифен значително намалени и толкова ниски riskretsidiva заболявания [17-21].

Хирургично лечение на рак на гърдата.

Също така широко въвеждане на операции на органи perspektivnymschitaetsya пациенти незабавни гърдата реконструкция razlichnymimetodami които изискват представяне mastektomii.Bolshoe получените разпространи защитен възел биопсия, pozvolyayuschayas висока степен на вероятност (90%), за да се определи състоянието и да се избегне извършването на podmyshechnyhlimfouzlov лимфаденектомия otsutstviemmetastazov при жени с аксиларни лимфни възли. Съмнения за vozmozhnostishiroko използване на този подход изисква висока kvalifikatsiihirurga и опит за такива операции, както и sootvetstvuyuschegooborudovaniya [22-24]. Остава неясно прогностични znachenieimmunogistohimicheskogo откриване на микрометастази в контролните лимфни възли [25].

Следоперативна лъчетерапия.

Лъчева терапия е необходим компонент kompleksnogolecheniya след резекция на гърдата. Provedennyyanaliz показва възможността за провеждане posleoperatsionnoyluchevoy терапия в случай на изпълнение на мастектомия [26]. Въпреки etodostoverno увеличава риска от смърт от различни причини, pervuyuochered от сърдечно-съдово заболяване, което отрича netvyigrysh на лъчетерапия [27]. Следователно naznachenieluchevoy показва само терапия за пациенти с висок риск от рецидив razvitiyamestnogo (Pt3 и / или с 4 или повече метастази podmyshechnyelimfouzly) и не подобрява резултатите от лечението на пациенти с тумори или menshimirazmerami 3 и по-малко аксиларните метастази limfouzly.Trebuet нататъшно изследване на безопасността на adyuvantnoyluchevoy на терапия при пациенти, които са лекувани с адювантна antratsiklinyili таксани.

Biotherapy и моноклонални антитела.

В момента учи голям брой лекарства (моноклонални антитела срещу различни видове рецептори и ангиогенеза ingibitorovtirozinkinazy т.н.), разработена на базата biologicheskihosobennostey ракови клетки на гърдата. Този голям chislatolko моноклонални антитела към HER2 / Neu (трастузумаб, Herceptin), рецептор на семейството на рецептори за епидермален растежен фактор, демонстрира ефикасността както самостоятелно, така и в sochetaniis химиотерапия при лечението на пациенти с метастазирал рак molochnoyzhelezy [28, 29]. Тя продължава изследването на трастузумаб в kachestveadyuvantnoy лечение на пациенти с рак на гърдата, използваем.

Фактори предвиждат ефективността на адювантна терапия.

Единственият предсказуем фактор като клинично значение, е съдържанието на естрогенни рецептори или прогестерон тумори корелира с терапия ефективност gormononalnoy [30]. SoderzhanieHER2 в маркери туморна тъкан на пролиферативна активност и drugiefaktory не потвърди клинично значение.

Предоперативната (неоадювантна) системна терапия.

Предоперативната химиотерапия не се подобри дългосрочната rezultatovlecheniya, а сега неговото изпълнение се показва само на тези пациенти, които не могат да изпълняват гърдата съхраняваща хирургия всичко етап. Предоперативната хормон летрозол boleeeffektivna от тамоксифен [31]. Този факт, както и znacheniepredoperatsionnoy хормонална терапия изисква настоящото изследване потвърждение provodimyhv.

Ендокринна терапия за млади пациенти.

Провеждане само адювантна химиотерапия е nedostatochnymdlya млади пациенти с присъствието на естрогенни рецептори, подтискане на функцията на яйчниците obuslovlenonedostatochnym kombinatsiyamitsitostatikov използва [32]. Адювант ендокринна терапия, vklyuchayuschayaanalogi освобождаващ хормон лутеинизиращ хормон (LHRH) и тамоксифен, според някои рандомизирани проучвания е ravnoyeffektivnostyu с адювантна химиотерапия [33-36]. В disseminirovannyhbolnyh комбинация от тамоксифен и LHRH аналог effektivnostlecheniya се увеличава в сравнение с наименованието на всяко средство самостоятелно [37]. Ако адювантна терапия не е доказано preimuschestvoodnovremennogo на химиотерапия и изключване на яйчниците менструация пациенти с положителни естрогенни рецептори [38]. Това не означава, премахването на adyuvantnoyhimioterapii при млади пациенти със запазена менструалния funktsieyi присъствието на естроген и прогестерон рецептори в тумор notrebuet допълнително изследва ролята на потискане funktsiiyaichnikov съюзът химически с тамоксифен след adyuvantnoyhimioterapii проведе.

схеми на химиотерапия.

Мета-анализ показва предимството на използването адювантни rezhimovs антрациклини сравнение с CMF [39]. Това не е намерено, че използването на антрациклин-съдържащи комбинации е prichinoyotdalennyh сърдечната функция [40]. Показано е, че назначаването klassicheskiyCMF орално циклофосфамид за 14 dneyeffektivnee различни изпълнения CMF с интравенозно циклофосфамид [41-43].

Използването на адювант паклитаксел след няколко kursovlecheniya антрациклин-съдържащи комбинации е populyarnymposle публикуване на предварителните резултати от един randomizirovannogoissledovaniya [ `44]. Въпреки това, последващ анализ, както и rezultatydrugogo рандомизирано проучване не откри uluchsheniyaotdalennyh резултати от добавянето на паклитаксел. Подобряване rezultatovot допълнение на паклитаксел се наблюдава само при пациенти с otritsatelnymiretseptorami. След добавяне на паклитаксел uvelichivaetsyaprodolzhitelnost адювантна химиотерапия неизвестен паклитаксел се удължаване uluchshenierezultatov отговорен за терапия при тази група пациенти [45, 46].

Резултатите от четири рандомизирани проучвания са показали otsutstviepreimuschestva адювантна химиотерапия с висока доза с peresadkoystvolovyh клетки [47-50]. Ранно начало на адювантна химиотерапия, както и увеличаване на неговата продължителност (от 3 до 6 курсове) himioterapiiuluchshaet дългосрочни резултати при пациенти с тумори в отсъствието retseptorovestrogenov [46, 51, 52].

Тамоксифен не е показана при пациенти с отсъствие retseptorovestrogenov тумор. Едновременното прилагане на химиотерапия и tamoksifenau тези пациенти води до лоши резултати в дългосрочен план [53, 54].

Прогноза и прогнозиране на ефекта.

Най-важната разлика от предишни години, е, че днес vsemoperabelnym пациенти с рак на гърдата, показва provedeniesistemnoy адювантна терапия. Дори и при пациенти с минимални (по-малко от 10% на прогресията на заболяването в продължение на 10 години) риск progressirovaniyanaznachenie адювант тамоксифен намалява честотата на гърдата kontralatelnogoraka [9].

Най-важните прогностични фактори са наличието и chisloporazhennyh аксиларни лимфни възли. За пациенти без аксиларните лимфни възли metastazovv прогнозни pervichnoyopuholi определят от размера (Pt), степента на диференциация на тумора и възрастта на пациента.

Изборът на адювант зависи от чувствителността ilirezistentnostyu хормонални влияния върху osnovaniisoderzhaniya заболяване естрогенен рецептор и / или прогестерон opuholevoytkani. Смята се, че потенциалът на хормон чувствителен тумор, дори 1% от туморните клетки съдържат рецепторите за steroidnymgormonam съгласно имунохистохимично изследване. Vmestes избор между химиотерапия или хормонална терапия baziruetsyana много фактори, включително ефекта на прогнозиращата gormonoterapii.Tak, женски пациенти с лезии две аксиларните възли и високо подуване на естрогенни рецептори (повече от 90% kletoksoderzhat естрогенни рецептори) полезно да се определи tolkoendokrinnuyu терапия докато пациенти с лезии chetyrehlimfouzlov и слабо положителен естрогенен рецептор за тумор (9% от клетките съдържа естрогенни рецептори), е препоръчително да се naznachenieadyuv коагулант химио-хормонална терапия. Остава неясно стойност giperekspressiiHER2 / Neu, р53 мутации, пролиферативна активност dlyavybora адювантна терапия маркери.

Препоръки за адювантна терапия.

Както бе споменато по-горе, най-важният прогностичен фактор ostaetsyanalichie и броят на метастатични лезии аксиларна limfouzlov.Bolnye с отсъствие на метастази в аксиларните лимфни възли mogutbyt разделени на групи на ниско и високо рискови osnovaniisoderzhaniya естрогенни рецептори в pervichnoyopuholi размера на тумора, степен на диференциация и възрастта на пациента (вж. Tablitsu2 ).

Таблица 2.
Прогнозни групи от пациенти с рак на гърдата otsutstviemmetastazov на регионалните лимфни възли.

прогностични групи	ендокринен тумор	хормон-рефрактерен тумор
нисък риск	ER + и / или в присъствието на ER + всички признаци, изброени по-долу: рТ ? 2 см 1 и степента на диференциация възраст ? 35 години.	не
висок риск	ER + и / или в присъствието на ER + най-малко един на следните характеристики: рТ > Или 2 см степента на диференциация или 2-3 възраст < 35 лет.	КЗ и Pn

Таблица 3.
Препоръки за адювантна терапия при пациенти с гърдата operabelnymrakom.

Ендокринна и менструален статус	рискова група
	N-		N +
	нисък риск	висок риск
Хормон чувствителен тумор.
менструация	Тамоксифен или нищо	Яйчниците функция (или LHRH аналог) + тамоксифен [+ химиотерапия] или тамоксифен + химиотерапия [+ яйчниковата функция (или LHRH аналог)] или тамоксифен или яйчниковата функция (или LHRH аналог)	Тамоксифен + химиотерапия [+ яйчниковата функция (или LHRH аналог)] или яйчниковата функция (или LHRH аналог) + тамоксифен [+ химиотерапия]
Postmenopause	Тамоксифен или нищо	тамоксифен или химиотерапия + тамоксифен	Химиотерапия + тамоксифен или тамоксифен
хормон-устойчив тумори
менструация	-	химиотерапия	химиотерапия
Postmenopause	-	химиотерапия	химиотерапия

N- - отсъствие на метастази в аксиларните лимфни възли
N + - наличие на метастази в аксиларните лимфни възли
[] - препоръки, целесъобразността на който се оценява на nastoyascheevremya в рандомизирани клинични проучвания.
LHRH аналог - всички проучвания са проведени с използване госерелин (Zoladksa AstraZeneca, UK).

Пациенти с липса на метастази в аксиларните лимфни възли.

За пациенти, които нямат метастази в аксиларната limfouzlahvybor адювантно лечение зависи от риска. За bolnyhs е тамоксифен нисък риск от хормон-базирани лекарство vyboradlya адювантна терапия. Проучихме осъществимостта на предменопаузални bolnyhv изключване функция yaichnikovs използващи LHRH аналози за срок от 2 години. При пациенти с vysokimriskom и отсъствие на естрогенни рецептори в тумор pokazanoprovedenie адювантна химиотерапия. При пациенти с polozhitelnymiretseptorami като системен адювантна терапия predpolagaetsyaispolzovat ендокринната терапия (например, тамоксифен или яйчниците vyklyucheniefunktsii или комбинация от хормонални манипулации) самостоятелно или в комбинация с химиотерапия.

Пациентите с метастази в аксиларните лимфни възли.

Въпреки че в тези препоръки, няма разделяне bolnyhs метастатичен аксиларните възли, тяхното prognozopredelyaetsya главно на броя метастази. В bolnyhs отсъствие на естрогенен рецептор в тумора независимо от функцията показано sostoyaniyamenstrualnoy адювант himioterapii.U пациенти с положителни рецептори признати tselesoobraznymsovmestnoe използване на химиотерапия и тамоксифен. Пациентите ssohranennoy менструалния функция и броя на засегнатите limfouzlov3 малко допустимо цел като адювант terapiivyklyuchenie функция на яйчниците по време на приема пациенти tamoksifena.U възрастни с присъствието на единични метастази vlimfouzly и високо съдържание на естрогенни рецептори в opuholimozhno Confine тамоксифен.

Използването на различни методи за системно адювантна терапия.

яйчниците изключване.

Изключва функцията на яйчниците чрез различни методи при пациенти operabelnymrakom гърдата със запазена менструалния функция ubeditelnoprodemonstrirovalo подобрена дългосрочни резултати от comparisonwith контрол [55]. яйчниковата функция изключване tselymryadom придружени от тежки незабавно и дългосрочни странични ефекти, поради което напоследък широко otkazot овариектомизирани и извършване на преход към временни химични аналози чрез kastratsiis LHRH, гозерелин пример. Показано е, че sovmestnoenaznachenie гозерелин и тамоксифен усилва ефекта тях [37] kazhdogoiz. Въвеждането на госерелин за 2 години odnovremennympriemom тамоксифен е алтернатива на himioterapiiu пациенти със запазена менструалния функция и polozhitelnymisteroidnymi рецептори за 5 години, когато броят на метастатични лезии limfouzlov3 и по-малко от [33-36, 56-58]. Е оправдано назначаването gozerelinai тамоксифен за млади пациенти, чийто менструален funktsiyaposle адювантна химиотерапия се поддържа. продължителност Izuchaetsyaoptimalnaya за назначаването на госерелин (2, 3 ili5 и).

Тамоксифен.

Тамоксифен е основният лекарството за adyuvantnoygormonoterapii при пациенти с рак на гърдата с steroidnyhretseptorov на присъствие в тумори [59]. Тамоксифен при доза от 20 мг на techenie5 години води до значително подобрение в дългосрочен rezultatovlecheniya. Не е доказано, че увеличаване на продължителността на приемане svyshe5 години подобрява заболяване и обща vyzhivaemosti.Prodemonstrirovano че късното начало на тамоксифен (boleechem 2 години след операцията) въпреки това uluchshaetotdalennye води жени с положителни рецептори [60] .Eksperty счита за необходимо да се подчертае, че днес ispolzovanieingibitorov ароматаза вместо тамоксифен по време adyuvantnoygormonoterapii може да се извършва само в рамките на клиничната issledovaniyi не може да бъде реки omendovano за използване в общата практика.

Химиотерапия.

Въпреки демонстрира умерен, но значително uluchsheniebezretsidivnoy и общата преживяемост, комбинация антрациклин-съдържащи kombinatsiipostepenno измести CMF време adyuvantnoyterapii [39]. Показано е, че оптималната доза на доксорубицин kombinatsiyahsostavlyaet 50-60 мг / м2. По-високи дози на доксорубицин uluchshaetrezultaty без лечение, но увеличава токсичността на лечението, vremyakak доксорубицин намаляване на дозата значително разпада pokazatelivyzhivaemosti [44, 61,62]. Класическият комбинацията от CMF с циклофосфамид peroralnympriemom рамките на 14 дни може да бъде ispolzovanapri адювантна химиотерапия, особено при пациенти sprotivopokazaniyami назначаването на антрациклини или ниско riskomprogressirovaniya заболяване. Към момента няма ubeditelnyhdannyh, че добавянето на таксани в adyuvantnoyhimioterapii на програмата може да доведе до подобряване на пациенти с рак прогнозиране rakommolochnoy. Висока доза химиотерапия с трансфер stvolovyhkletok е в състояние да намали риска от прогресиране и smertiot рак на гърдата пациенти след хирургическа lecheniya.Perspektivnym е използването на трастузумаб (Herceptin), заедно с химиотерапия при пациенти с присъствие giperekspresiiHER2 / Neu, който е предмет на няколко изследвания понастоящем provodyaschihsyav [28 ].

Заключение.

Стратегията на адювантна терапия при пациенти с рак на molochnoyzhelezy постоянно се подобрява. Много нерешени въпроси yavlyayutsyastimulom за планирания мулти-център рандомизирано issledovaniy.Ih резултат са препоръките на адювантна sistemnoyterapii всички пациенти с операбилен рак на гърдата и състоянието на менструалния nezavisimoot рецептор, както и състоянието на podmyshechnyhlimfouzlov. В него се подчертава нарастващата роля на разстояние funktsiiyaichnikov при пациенти със запазена менструалния функция. Vazhneyshiminstrumentov получаване на нова информация относно ефективността на iliinogo терапевтичен подход, тестване на идеи и теории е provedenierandomizirovannyh изследвания с широко международно uchastiem.Provedenie такива изследвания дава надежда за това, през следващите няколко години chtov онколози да си ръце върху новите effektivnyelekarstvennye лекарства за лечение на рак на гърдата, с primeneniekotoryh адювант за да се предотврати развитието на смърт заболяване при по-голям брой пациенти.