Терапия роля на апоптоза в развитието на атеросклероза, миокардиална исхемия и serdechnoynedostatochnosti

резюме

Видео: патогенеза HSN.Evolyutsiya възгледи като основа за формирането на нови методи за лечение. Arutyunov г-н P. 2013

Роля на апоптоза в развитието на атеросклероза, myocardialischemia и сърдечна недостатъчност
Storozhakov G.I., Uteshev D.B.

резюме

Прегледът счита роля на програмирана клетъчна смърт процеси при образуването на атеросклероза и миокардна исхемия anddevelopment на сърдечна недостатъчност. се предоставят доказателства за липсата на developmentof апоптоза в тази патология. На основата triggermechanisms индуцирането на апоптоза в cardiomyocytesand основните начини за фармакологична корекция са underdiscussion.

Апоптозата, или programmiruemayakletochnaya смърт, за първи път е описан J.Kerr и sotrudnikamiv 1972 [1]. Този процес е еволюционно разработен физиологичен в сравнение с механизъм некроза клетъчна смърт, който регулира клетъчната маса и структура на много tkaney.Izvestny четири основни характеристики на апоптоза:

• намаляване на обема apoptotiruyuscheykletki-
• кондензация и fragmentatsiyahromatina в ранните стадии на апоптоза с образуването на така nazyvaemyhapoptoticheskih telets-
• apoptotiruyuscheykletki промяна мембрана, което води до неговото признаване fagotsitami-
• конюгиране apoptozas активен белтъчен синтез.

По този начин, апоптоза е клетъчна смърт, съдържащ geneticheskuyuili медиирана програма, която не зависи от puskovogosignala на природата. С други думи, присъщи апоптоза ген експресиране DENOVO и задвижващите сигнали самите не са смъртоносни dlyakletki.
Апоптозата е привлякла вниманието на кардиолози като potentsialnyypatogenetichesky фактор в различни сърдечносъдови zabolevaniyah.Morfologicheskie признаци на апоптоза са открити в кръвоносните съдове, също в миокарда в отговор на хипоксия, okislitelnogostressa, реперфузионно увреждане на исхемия на миокарда, след инфаркт izmeneniyahi в развитието на сърдечна недостатъчност.
Таблица 1. Списък на основните индуктор (активатори) апоптоза

Видео: EACVI уебинар на лъчелечение

Programmiruemayakletochnaya смърт участва в постнаталната морфогенеза на сърцето provodyascheysistemy: синусите и атриовентрикуларен възел, сноп на Неговата, в развитието на пароксизмална аритмии и проводни нарушения [2] .Apoptoz кардиостимулатори клетки могат да играят роля в генезиса на vnezapnoykoronarnoy смърт. Понастоящем protsessyapoptoza интензивно изследвана в патогенезата на разширени и исхемична кардиомиопатия, аритмогенен дясната камера дисплазия, отхвърляне transplantatapri аортокоронарен байпас хирургия. Най-проучен yavlyayutsyaapoptoticheskie обработва по време на образуването на коронарна атеросклероза.
Таблица 2. Списък на главния ingibitorovapoptoza

Мащабна kletochnayagibel заедно с натрупване на липиди и колаген масови skopleniempenistyh клетки, гладкомускулни клетки и макрофаги yavlyaetsyaodnoy основни морфологични характеристики ateroskleroticheskoyblyashki. В центъра на така наречените плаки изолира nekroticheskoeyadro което когато язва на плочата е източник tromboobrazovaniyas последващо исхемия и инфаркт. Доскоро се смяташе, че причината за смъртта на клетки в атеросклеротични плаки yavlyaetsyapryamoe токсичен ефект върху клетките, като svobodnyhradikalov образувани по време на липидната пероксидация [3] Въпреки това, в настоящето може да се каже с достатъчна сигурност, че основният принос за общата загуба на клетки по време на aterosklerozevnosit апоптоза. Всички клетъчни елементи, намерени в ateroskleroticheskihblyashkah програмирана смърт [4-6].
С sochetaniyaimmunogistohimicheskogo prinadlezhnostikletok морфологични методи за идентификация и на специфични тестове на ДНК фрагментация се obnaruzhenochen висок процент на апоптични клетки в човешки ateroskleroticheskihblyashkah ин ситу [7]. В области на апоптотични плаки обогатени макрофаги, апоптичен индекс варира от 10 За 40%. Гладкомускулните клетки са програмирани смъртта на 10-15%. Много малък процент от апоптотични клетки prihodilsyana Т- и В-лимфоцити и апоптоза напълно отсъства между neytrofilov.Kak известно, атеросклеротична плака е сложна структура, претърпява значително развитие по време на метаболизма, клетъчни и морфологични промени. Следователно, разбира се, bylipredprinyaty опитва да оцени апоптоза в otdelnyhmorfologicheskih компоненти атерома. Установено е, че apoptoticheskiyindeks нормални медийни коронарните съдове е 3 + 1%, intime- 8 + 1%. В атерома апоптичен индекс медии znachimone променя статистически (5 + 1%), докато в интима се увеличава почти четири пъти (34 + 5%) [8]. Гладкомускулни клетки, подложени на programmirovannoygibeli локализиран предимно в влакнест част на плочата, СТО докато apoptotiruyuschie макрофаги преобладават в lipidobogaschennomyadre атерома. Това води до заключението, че апоптозата gladkomyshechnyhkletok и други компоненти в атеросклеротичната плака usloviyahgipoksicheskogo увреждане на миокарда по двете produktamispetsificheskih регулирани гени и местно цитокин мрежа. Osnovnyeaktivatory и апоптоза инхибитори са показани в таблица. 1 и 2.
През последните години особено внимание на изследователите в razvitiiapoptoza от инфаркт на хипоксия привлечени прото-онкоген с-тус.
Прото-онкоген с-тус. Това онкоген uchastvuetv пролиферацията на гладки мускулни клетки от нормални и, очевидно, значително допринася за патологията. По-специално, gladkomyshechnyhelementov разделение в процеса на развитие на атеросклероза е с-тус-zavisimym.V някои случаи експресията на с-тус kletokGo достатъчно за изход на латентност-пролиферативно цикъл [9-11]. В гладкомускулни клетки, изолирани от атеросклеротична плака, съдържанието на с-тус-м RNKokazalos по-високи от нормалните гладкомускулни клетки [12].
Исхемия / реперфузия, особено в ранните стадии на реперфузия, когато е налице depressiyasokratitelnoy миокардна функция, има повече от 600% prirostH₂О₂[13]. Освен това, кардиомиоцити се [14], и макрофаги [15,16] производство на азотен оксид и други реактивни кислородни видове, които са известни като индуктори на апоптоза. Когато etomproiskhodit инхибиране на супероксид дисмутаза, katelazy, глутатион, ниво токоферол намалява, увеличава пероксидация okislenielipidov [17]. С други думи, има organizmeantioksidantov остър дефицит, който може да служи като отправна точка в razvitiiapoptoza кардиомиоцити. За да се обясни същността на апоптозата kardiomiotsitovneobhodimo разгледа някои от резултатите от научните изследвания в oblastirenin-ангиотензиновата система на човека. Той се идентифицира vtom включително човешки атриални тъкани, вторият тип retseptorovk ангиотензин II [18]. Този вид рецептори, изразено в embrionalnomperiode но отсъства в постнаталния период [19]. Когато повторно експресиране настъпва disfunktsiimiokarda втори тип рецептори за ангиотензин II [20]. Последните са медиатори на апоптоза [21, 22]. Повече odnoyveroyatnoy причина на апоптоза на кардиомиоцити е povysheniekontsentratsii цитозолен свободен калций.
Накрая, като апоптоза индуктор prakrinnogo kardiomiotsitovnelzya изключва TNF-а. Повишена TNF-а отговорен за otritsatelnyyinotropny ефект, кардиомиопатия, белодробен оток. От друга страна, TNFаТова е класическа индуктор на апоптоза. Ето защо, ние не можем да изключим, че има връзка между TNF-а-апоптоза и миокардна дисфункция, причинена от този цитокин [23].
За клетки imeyuschihterminalnuyu диференциация, и те включват кардиомиоцити, апоптоза не е типично. Въпреки това, кардиомиопатии, gipertrofiimiokarda и хронична сърдечна недостатъчност на различни etiologiichasto възниква прогресивно намаляване sposobnostilevogo вентрикуларна контрактилитет. И често този процес се извършва в otsutstviikakih някакви признаци на миокардна исхемия. Поради това, както rabocheygipotezy обяснява механизма на хронична serdechnoynedostatochnosti тя е била използвана кардиомицит апоптоза. Ultrastrukturnyeissledovaniya кардиомиоцити в пациенти с кардиомиопатии, gipertrofieyserdtsa и хронична сърдечна недостатъчност и левокамерна недостатъчност eksperimentalnyemodeli ясно показват nalichiedegenerativnyh промени на кардиомиоцити в тази патология [24,25]. Елементи на апоптоза на кардиомиоцити са пациенти konstatirovanyu рак, лекувани с кардиотоксични цитостатични средства [26]. В културата на новородени плъхове кардиомиоцити programmirovannayagibel клетки разработени под влиянието на хипоксия [27]. Освен apoptozv тези условия, съчетани с свръхекспресията на Fas-рецептор. Priispolzovanii метод microembolization sobaks коронарните артерии в хронична сърдечна недостатъчност (количество фракция vybrosa27 + 1%), като се използва електронна микроскопия и immunogistohimicheskogoissledovaniya са установили, че апоптичен клетъчен тип bylzafiksirovan не само в граничните миокардни лезии, но в тези области otdalennyhot миокарда. Въпреки това, като цяло vstrechaemostapoptoticheskih клетъчна некроза зона независимо от хистохимично аксесоари 3-4 пъти по-fonovyyuroven. Обикновено между кардиомиоцитна апоптоза не беше zaregistrirovan.Pri microembolization фокални увреждания в областта на поява apoptozakardiomiotsitov е 20 пъти по-висока, отколкото в отдалечени райони на миокарда [28]. В модели на исхемия (30 минути) и реперфузия на сърцето в techeniechasa R.Gottlieb ЕТ зайци. Ние показахме, че в отговор на реперфузия, но не и исхемия развива programmirovannayagibel кардиомиоцитите [29]. Клиничното значение на тези данни sostoitv че, очевидно, късно след инфаркт смърт kardiomiotsitovimeet не некротична и апоптична природа.
Характер на клетъчна смърт в remodelirovaniyagipertrofirovannogo инфаркт Тя има редица специфични особености, свързани с морфологична картина. Скорошно issledovaniiS.Yamamoto и сътр. показа повишено количество lizosomalnyhstruktur камерни кардиомиоцитите [30]. Висока lizosomalnayai autofagotsitarnaya активност, наблюдавана при заразените кардиомиоцити предполага, че има саморазрушителен процес tsitoplazmaticheskoydegeneratsii извършва под надзора на samokontroliruemogozaprogrammirovannogo автолиза. Показано е, че протеолиза hronicheskiysamorazrushayuschy cardiocytes в засегнатата, въпреки че не са свързани с типичен апоптотична морфология на ядра или цитоплазма, но може да доведе до смърт cardiocytes gipertrofirovannogomiokarda контролирано. Теч на лизозомни ензими (катепсини) и usilivshiysyaokislitelny стрес са в състояние да индуцират tsitoplazmaticheskuyudegradatsiyu и също действа като задейства апоптотична degradatsiiyader. Неясен е отговорът на въпроса за количествени sootnosheniiporazhennyh кардиомиоцитите, които са на ранен етап и tsitoplazmaticheskoydegeneratsii всъщност губят ядро ​​да nastupleniyaee последен етап. проби ексцентрично gipertrofirovannogomiokarda голям брой кардиомиоцити, soderzhaschihdegradirovannuyu ДНК е намерено, отколкото в пробите концентрично gipertrofirovannogomiokarda. Това може да бъде признак на различни етапи serdechnoynedostatochnosti, тъй като тя е обявена и фатален priekstsentrichnoy хипертрофия и лек, когато kontsentricheskoygipertrofii. Можете да говорите за пряката връзка между vyrazhennostyuserdechnoy недостатъчност и броят на умрелите проучвания kardiomiotsitov.Avtoram не успя да открие апоптотичен degradatsiyuyader чрез електронна микроскопия. Вероятно апоптични degradatsiyayader са редки и / или изтекли и е завършен много бързо.
В момента ролята на изучава усилено каспазив процес на програмирана клетъчна смърт в провал razvitiyaserdechnoy. H.Yaoita и сътр. показа, че Z-VAD-FMK, общ инхибитор на каспаза, е в състояние да инхибира кардиомиоцити protsessyapoptoza и инфаркт на миокарда при плъхове площ podvergshihsyareperfuzii ин виво [31]. Няколко проучвания показват, uchastiikaspaz в процеса на освобождаване на цитохром С в продължение на хипоксия и кардиомиоцити induktsiiapoptoza [32-34]. През последните rabotahbylo показано повишаване нивата на каспази и TNFa в kardiomiotsitahbolnyh със сърдечна недостатъчност, включително тези с кардиомиопатия [35-37].
Фармакологичен корекция на апоптоза при сърдечна недостатъчност.Понастоящем наличните фармакологични средства sposobnyeeffektivno инхибира кардиомиоцитна апоптоза, indutsirovannyyrazlichnymi стимули :. исхемия / реперфузия, Н2О2, TNFa и др Odnakoeti средства (ZVAD-FMK, SB 203580, PD 98059, insulinopodobnyyrostovoy фактор, N-ацетил-цистеин) се използват главно в в eksperimentalnyhusloviyah. В тази връзка, някои проекти са свързани с проучването dalneyshimklinicheskim карведилол (1- [9Н-карбазол-4-илокси] -3 - [- (мето-xyphenoxy) етил-2-пропанол), регистрирано от фармацевтичен "SmithKleine BeechamPharmaceuticals" под търговското наименование "Coreg®", Наркотикът predstavlyaetsoboy б-блокер svyrazhennoy ново поколение на антиоксидант и лека вазодилататор aktivnostyu.V проведени клинични проучвания карведилол prodemonstrirovalznachitelnoe намаляване на смъртността при пациенти с serdechnoynedostatochnostyu. Механизмът на действие на анти-апоптичен preparatayavlyaetsya експресия потискане Fas-рецептор на кардиомиоцитите [38].
При приключването на прегледа, можете да направите някои обобщения ivydvinut редица хипотези по отношение на ролята на апоптоза в апоптозата kardiopatologii.Esli да се разглежда като алтернатива на клетъчното делене, осигуряване на клетъчната хомеостаза в съдовата стена, а след това dazheiskhodya от общи съображения, трябва да се приеме, че apoptozuchastvuet в патогенезата на атеросклерозата на коронарните съдове това трябва да serdtsa.Pri апоптозата "работа" почти всички urovnyahprotsessa: тя трябва да се премахне endotelialnyekletki повредени кръвоносни съдове, извадете мигрирали в gladkomyshechnyekletki интима, елиминиране на липидите обременени пенести клетки, и т.н. И наистина, в крайните етапи на еволюцията на атером, особено в основата на атеросклеротична плака, състояние smenyaetsyagipoplaziey хиперплазия а. Въпреки това, няма aterosklerozaetogo началните етапи на развитие. С други думи, може да подозирам obschuyunesostoyatelnost апоптозата като ключов фактор в patogenezeateroskleroza. Следователно би било логично продължение dopuschenietogo, че има само един механизъм контролиране apoptozvseh клетки в орган или на целия организъм. И този провал mehanizmdaet атеросклероза. Също така, тези дефекти се случват и prirazvitii сърдечна недостатъчност в gipertrofirovannogomiokarda. Може да се предположи, че в основата на тази лъжа narusheniyamikrookruzheniya клетки, водещи до инхибиране на апоптоза в по-голямата част от всички структурни елементи на съдовата стена и miokarda.Odnako и в този случай е необходимо да се избегне присъствието на един universalnogomehanizma контролиране на апоптоза в различни клетки gistologicheskoyprinadlezhnosti. Някои перспективи за приложение допълнително korrektsiinesostoyatelnosti апоптоза kardiopatologiyah svyazanys могат да бъдат нискомолекулни инхибитори на каспаза.

Литература:
1. Кер J.F.R., Wyllie А.Н., Curne A.R. Апоптозата: основен биологичен phemomenon с широкообхватни последствия intissue кинетика // Br J Cancer 1972- 26 (2): 239-57.
2. Джеймс Т. N. Нормално и необичайно consequencesof апоптоза в човешкото сърце: от постнатални аритмия morphogenesisto paroxismal // Circulation 1994 90: 556-73.
3. Esterbauer Н., Wang G., Puhl H. Lipid peroxidationand неговата роля в atherosderosis // Br Med Bull 1993 49: 566-76.
4. Araki S., Shimada Y., Каджи К. и др. Apoptosisof съдови ендотелни клетки от фибробластен растежен фактор лишаване // BiochemBiophys Res Commun 1990- 168: 1194-200.
5. Бенет М. R., Евън G.I., Нюби А.С. Deregulatedc-тус онкогенни експресионни блокове съдови гладкомускулни клетки inhibitionmediated от хепарин, изчерпване интерферон митоген и циклични nucleotideanalogues индуцира apoptotu дълбочина клетка // Circ Res 1994 74: 525-36.
6. Рийд V.C., Hardwick S.J., Mitchinson M.S.Fragmentation на ДНК в P388D1 макрофаги изложени на oxidisedlow плътност липопротеини // FEBS Lett 1993 332: 218-20.
7. Хан D.K.M., Haudenschild С.С., Хонг U.K.et др. Доказателство за апоптоза в Human атерогенезата и в Арат съдово увреждане Модел // Am J Pathol 1995- 147 (2): 267-77.
8. Генг Y.J., Ubby П. Доказателство за Apoptosisin Advanced Human атером. COLOCALIZATION с интерлевкин-Ip-ConvertingEnzyme // Am J Pathol 1995- 147 (2): 251-66.
9. Евън G.I., Wyllie А.Н., Гилбърт С. S. et al.Induction на апоптоза в фибробласти с-тус протеин // Cell 1992-69: 119-28.
10. Evan G., Т. Littlewood Роля с-тус в cellgrowth // Curr Opin Gouct Dev 1993 3: 44-9.
11. Kretzner L., Blackwood Е., Айзенман R. Mycand Макс притежават различни дейности transcriptionfl // Nature 1992-359: 426-9.
12. Parkes J.L., Cardell R.R., Hubbard F.C.et др. Култивирани човешки atherosclerotie чума гладък мускул cellsretain трансформира потенциал и показват подобрена expressionof протоонкогена на тус // Am J Pathol 1991- 138: 765-75.
13. Siezak J., Tribuiova Н., J. Pristacova Etal. Водороден прекис Промени в исхемичен и реперфузия Heart.Cytochemistry и биохимични и X-Ray Микро анализ // Am J Pathol1995- 147 (3): 772-81.
14. Шиндо Т., Ikeda U., Ohkawa Е. и сътр. Nitricoxide синтез в сърдечни миоцити и фибробласти от inflammatorycytokines // Cardiovasc Res 1995- 29 (6): 813-8.
15. Albina J.E., Cul S., Mateo R.B. и др. NitricOxidi - Medeated апоптоза в миши макрофаги Peretoneal // JImmunol 1993- 150 (II): 5080-5.
16. Beckerman K.P., Rogers H.W., Corbett J.A.et др. Освобождаване на азотен оксид по време на Т-клетки-независим Pathwayof активиране на макрофагите // J Immunnol 1993- 150 (3): 888-95.
17. Hill M.F., Singal Р.К. Антиоксидант и oxidativestress променя недостатъчност След миокарден инфаркт inRats // Am J Pathol 1996- 148 (1): 291-300.
18. Yamada Т., Horilichi М., Dzau V.S. AngiotensinII тип 2 - рецептор медиира програмирана клетъчна смърт // Proc NatAcad Sci (USA) 1996- 93 (1): 156-60.
19. Dzau V.J., Horiucbi М. Differentiai expressionoi andiotensin рецепторни подвидове в миокарда: хипотеза // EuropHeart J 1996- 17: 978-80.
20. Massaeri Н., Pierce G.N. Участие oflipoprotein, свободни радикали и калций в сърдечно съдовата diseaseprocess // Cardiovasc Res 1995- 29 (5): 597-603.
21. Орална Н., Kapadia S., Nakano М. и др. Tumornecrosis фактор алфа и падане човешко сърце // Clin Cardiology1995- 18 (Suppl IV.): 20-7.
22. Herskowitz A., Choi G., Ансари А.А. et al.Cytokins тРНК експресия в постисхемично реперфузия миокард // AMJ Pathol 1995- 146 (2): 419-28.
23. Watschinger В., Sayegh M.N., Hancock W.W.et др. Регулиране нагоре на ендотелин-1 иРНК и Пептид Expressionin плъх Сърдечна алографти С Отхвърляне и атеросклероза // AMJ Pathol 1995- 146 (5): 1065-72.
24. Sabbah H.N., Sherov V.G., Riddle J.M. Etal. Mitichondrial аномалии в миокарда на кучета с chronicheart недостатъчност // J Mol Cell Cardiol 1992- 24: 1333-47.
25. Sharov V.G., Sabbah H.N., Shimoyama H. ​​Etal. Аномалии на контрактилните структури в miable myocytesof повредената // J Mol Cell Cardiol 1994 43: 287-97.
26. Хикман J.A. Апоптозата, индуцирана от anticancerdrugs // ракова метастаза Rev 1992- II: 121-39.
27. Tanaka U., Ito Н., Adachi S. и др. Hypoxiainduces с engances експресия на Fas антиген пратеник RNAin култивирани неонатални плъхове кардиомиоцити // Circul Res 1994 75 (3): 426-33.
28. Sharov V.G., Sabbah H.N., Shimoiama H. ​​Etal. Доказателство за Cardiocyte апоптоза в миокард на кучета withChronic сърдечна недостатъчност // Am J Pathol 1996- 148 (1): 41-9.
29. Gottlieb R.A., Burleson нокаут, Kjoner R.A.et др. Реперфузия injiury индуцира апоптоза в заешки кардиомиоцити // JClin Invest 1994 94: 1621-8.
30. Yamammoto S., Sawada К., Shimomura Н., KawamuraK. Джеймс Т. N. На естеството на клетъчна смърт по време на ремоделиране ofhypertrophied човешки миокард // J Mol Cell Cardiol 2000 32: 161-75.
31. Yaoita Н., Ogawa К., Maehara К., MaruymaY. Затихване на исхемия / реперфузия нараняване при плъхове от caspaseinhibitors // Circulation 1998- 97: 276-81.
32. De Moissac D., Guervich R.M., Zheng Н., Singal Р.К., Киршбаум и др L.A. Каспаза активиране и mitochondrialcytochrome освобождаване С в продължение на хипоксия-медиираната апоптоза на adultventricular миоцити // J Mol Cell Cardiol 2000 32: 53-63.
33. Malhotra R., Brosius FC III. Глюкоза uptakeand glycolises намаляване на хипоксия-индуцираната апоптоза в култивирани neonatalrat сърдечни миоцити // J Biol Chem 1999- 274: 12567-75.
34. Юе T.L., Ohlstein Е.Н., Ruffolo R.R. Jr.Apoptosis: потенциална цел за откриване на нови therapiesfor сърдечносъдови заболявания // Current Opinion в химическата biology1999- 3: 474-80.
35. Bristow М. R. Тумор некрозисфакторът и cardimyopathy // Circulation1999- 97: 1340-1.
36. Colucci W.S. Апоптозата в сърцето // NewEngl J Med 1996- 335: 1224-6.
37. Olivetti G., Abbi R., Quaini Е. и сътр. Apoptosisin failling човешко сърце // New Engl J Med 1997- 336: 1131-41.
38. Юе T.L., Ма X.L., Wang X. и сътр. Possibleinvolvement на стрес активира протеин киназа сигнализация pathwayand Fas рецепторна експресия в превенцията на исхемия-inducedcardiomyocute апоптоза от карведилол // Circ Res. 1998- 82: 166-74.