Терапия-ендотелна дисфункция и сърдечна недостатъчност: възможно терапия patogeneticheskayasvyaz и ангиотензин конвертиращия ензим

Списък на съкращенията:

Най-първият от независимата роля на съдовия ендотел в regulyatsiisosudistogo тон се посочва в статията Furchgott и Zawadzki, публикувано в списание "природа" през 1980 г. [1]. Авторите изолирани obnaruzhilisposobnost артерия на независим izmeneniyusvoego мускулен тонус в отговор на ацетилхолин, без участие на централните (неврохормонални) механизми. Основната заслуга на този otvodilasendotelialnym клетки, които се характеризират avtoramikak "сърдечно-съдови ендокринен орган, извършване svyazv критични ситуации между кръвта и тъканите" [1].
Следващите изследвания показват, че ендотела не е пасивна бариера между кръвта и тъканите, и активен дисфункция орган, който е съществен компонент patogenezaprakticheski всички сърдечно-съдови заболявания, включително атеросклероза, хипертензия, коронарна болест на сърцето (CHD), хронична serdechnuyunedostatochnost (CHF) и също участва във възпалителните реакции, автоимунни процеси, диабет, тромбоза, сепсис, zlokachestvennyhopuholey растеж и т.н.
Механизмът на участие на ендотела в случаи на развитие на различни патологични състояния mnogograneni не е свързан само към регулирането на съдовия тонус, но с uchastiemv процес на атерогенеза, стени тромбогенезата защита tselostnostisosudistoy т.н. (Таблица. 1).
В опростена форма, могат да бъдат разделени в три osnovnyhstimula причинява "хормон" реакция на ендотелни клетки (Фигура 1):
1) Промяна в скорост кръв (срязване uvelichenienapryazheniya);
2) тромбоцити, извлечени от медиатори (серотонин, ADP, тромбин);
3) циркулиращи и / или "вътрестенен" неврохормони (катехоламини, вазопресин, ацетилхолин, ендотелин, брадикинин, хистамин и т.н.).
Действието на невротрансмитери и неврохормони osuschestvlyaetsyacherez специфични рецептори, намиращи се на kletokendoteliya повърхност. Няколко вещества (арахидонова киселина и А-23187) vozdeystvuetna ендотелни клетки, заобикаляйки рецепторите директно cherezkletochnuyu мембрана.
Таблица 1. Основните функции на съдовия ендотел

vazoaktivnyhagentov 1. Освобождаване

• Азотният оксид (NO)
• ендотелин
• Ангиотензин I-AI (и евентуално ангиотензин II-AII)
• простациклин
• тромбоксан

2. Запушване на коагулация (съсирване) и участие в фибринолиза

• Тромбоустойчивостта poverhnostendoteliya (същия заряд ендотелната повърхност и trombotsitovprepyatstvuet "прилепяне" - адхезионни - тромбоцитите към стената на съда
• Образование prostatsiklinai НЕ - естествен антитромбоцитна
• Получаване на трет.-PA (плазминоген tkanevogoaktivatora)
• Експресията на poverhnostikletok ендотелен тромбомодулин - протеин, способен svyazyvattrombin и хепарин гликозаминогликани

3. имунната функция

• Представяне antigenovimmunokompetentnym клетки
• Секреция на IL-I (Т-лимфоцитен стимулатор)

4. ензимна активност

• Експресия на клетъчната poverhnostiendotelialnyh на ангиотензин-конвертиращия ензим - ACE (превръщане на AI да AII)

5. Участие regulyatsiirosta гладки мускулни клетки (SMC)

• растеж секреция endotelialnogofaktora (EGF)
• Секрецията на geparinopodobnyhingibitorov растеж

6. Защита от gladkomyshechnyhkletok съдосвиващи влияния

• Значението на запазване tselostnostiendoteliya за редица вазодилататори стимули, като ацетилхолин

Нормалната реакция на тези стимули ендотелни клетки реагират вещества Синтез увеличава, което води до релаксация на гладки мускулни клетки на съдовата стена и предимно азотен оксид (NO) и неговите производни (endotelialnyefaktory релаксация - EGF), и простациклин и endoteliyzavisimogofaktora хиперполяризация. Важно е да се отбележи, че ефектът от EGF-NO Неограничавагци дилатация местния район, и също така има антипролиферативен ефект върху ММС sosudistoystenki. Освен това, в този комплекс лумен okazyvaetryad важни системни ефекти, да се защити sosudistoystenki предупреждение и тромб (фигура 2): Blokirovanieagregatsii тромбоцитите окисление на липопротеините с ниска плътност (LDL), експресията на адхезионни молекули, "прилепяне" моноцити и trombotsitovk съдовата стена, производство на ендотелин и т.н.
Фиг. 1. Функционирането на ендотела е нормално.
Фактори, които стимулират ендотелната хормонална активност, акт "izprosveta" кораб: 1 - ускоряване на притока на кръв
( ­-срязване стрес) - 2 - тромбоцитите факторите
3 - хормони и невротрансмитери.
В отговор на стимулиране на изпускания ендотела "в стената" и "в лумена" съд 4 - NO-EFR- 5 - фактор giperpolyarizatsii- 6-7 prostatsiklin- -EFK- 8 - ЕТ-1. MMC.

В opredelennyhsituatsiyah (naparimer, остра хипоксия) ендотелни клетки, напротив, са "кауза" вазоконстрикция, както чрез намаляване produktsiiEFR-NO, и поради повишена синтеза на вещества с vazokonstriktornymeffektom - ендотелен фактори свиване (ЕПК): sverhokislennyhanionov, вазоконстриктор тип простаноид тромбоксан А2 и ендотелин-1 (ЕТ-1), и други.
Продължителното излагане на различни povrezhdayuschihfaktorov (хипоксия, интоксикация, възпаление, gemodinamicheskayaperegruzka т.н.) се появява и постепенно намаляване izvrascheniekompensatornoy "dilatiruyuschey" способността на ендотела и основно"отговор" ендотелни клетки на обичайната стимули stanovitsyavazokonstriktsiya и пролиферация.
Най-важният фактор за ендотелна disfunktsiiyavlyaetsya хронична хиперактивиране на ренин-ангиотензин-aldosteronovoysistemy (RAAS).

Фиг. 2. Neyrogumoralnyemediatory и насърчаване на синтеза на тромбоцитите фактори endotelialnyhfaktorov релаксация (EGF / NO) синтез чрез стимулиране sootvetstvuyuschihretseptorov.Usilenie EGF / NO води до blokadevazokonstriktornyh, пролиферативни и други ефекти.
Ацетилхолина - Ах на AVP - vazopressin- Е, NE- епинефрин norepinefrin- ADP - аденозиндифосфат.
Receptors: М2 - muskarinovye- Н - хистамин-VP1 - да vazopressinu- а2 - adrenoretseptory- В2 - брадикинин-Pu - purinovye- 5-НТ - serotoninu- към Т - да trombinu- ЕТ - ендотелин.

Фиг. 3. квинаприл vosstanavlivaetNO зависим дилатация на артериите (блокиран L-NMMA) при пациенти с CHF reaktivnoygiperemii

ендотел и стойност ендотел RAASOgromnoe razvitiyaserdechno заболяване и сърдечна недостатъчност като цяло, по-специално vytekaetuzhe от факта, че по-голямата част от мембраната е PFA endotelialnyhkletok. Според V.Dzau, 90% от общия обем трябва да RAAS naorgany и тъкани (10% - от плазма), включително васкуларна endoteliyzanimaet първо място [2], обаче хиперактивиране RAAS yavlyaetsyanepremennym атрибут ендотелна дисфункция.
АСЕ участват в регулирането на съдовия тонус realizuetsyacherez AII синтез прави мощен вазоконстриктор vliyanieposredstvom АТ1-рецепторна стимулация ММС съдове. Друг механизъм, заедно с по-строго с ендотелна дисфункция, АСЕ svyazanso свойство да ускорява разграждането на брадикинина. Увеличаване aktivnostiAPF намира на повърхността на ендотелните клетки, брадикинин kataliziruetraspad с развитието на неговата относителна недостиг.Липсата на адекватно стимулиране на брадикинин B₂-рецептори на ендотелни клетки води до намаляване sintezaNO-EGF и увеличаване на съдовия тонус ММС.

Потенциалните механизми endotelialnoydisfunktsii в HSNSredi известни механизми endotelialnoydisfunktsii участват в патогенезата на сърдечна недостатъчност може да подчертае следните основни:
1. повишена активност на ендотелна АСЕ soprovozhdayuscheesya увеличаване AII синтез и разпад ускорение (отслабване ефект) брадикинина.
2. Експресия потискане / инактивиране endotelialnoyNO синтаза и намаляване NO синтез, причинени:
а) хронично намалява притока на кръв и съдове на izvrascheniemreaktsii "напрежение на срязване";
б) увеличаване на нивото на про-възпалителен цитокин, тумор некрозен фактор (TNF-а), потискащо sintezNO;
в) повишаване на концентрацията на свободен R (-), инактивиране на NO-EGF
г) повишаване на нивото на циклооксигеназа-zavisimyhEFK, "компенсиране" dilatiruyuschee ефект на NO-EGF;
г) намаляване на чувствителността и reguliruyuschegovliyaniya мускаринови рецептори.
3. Повишени нива на ЕТ-1, и като sobstvennymvazokonstriktornym пролиферативен ефект.

АСЕ инхибитори (АСЕ-инхибитори) в endotelialnoydisfunktsii:eksperimentalnyedannyeOdin на реалните пътища на експозиция endotelialnuyudisfunktsiyu свързани с възстановяване на нарушена при пациенти със сърдечно-съдови метаболизъм sosudistymizabolevaniyami брадикинина. Блокирането на тъкан (ендотелен) ACE, което може да се постигне с използването на АСЕ инхибитори, privoditne само за намаляване на синтез на ангиотензин II, и по-бавно, но degradatsiibradikinina. и най-великият "успех" В тази насока imeyutte АСЕ инхибитори, които имат висок афинитет за тъкан (ендотелен) RAAS.
Сред известните АСЕ-висока афинитет ktkanevoy RAAS има kvinaprilat (активният метаболит на квинаприл), които по отношение на тъкан афинитет prevoskhoditperindoprilat 2 пъти, 3 пъти - рамиприлат и 15 пъти - еналаприлат [3].
Експериментални изследвания в миши modeliHSN показват, че прилагането, свързани с квинаприл uluchsheniemfunktsionirovaniya В2 брадикинин рецептор ендотелен kletok.Etot заключение се базира на факта, че в endoteliisosudov използването на този препарат показа povyshenieaktivnosti тъкан ензим NO-синтаза и повишени produktsiisamogo NO, които са частично отстранени едновременно primeneniemveschestva НОЕ 104, който е специфичен блокер на В₂брадикинин рецептори на ендотелни клетки [4]. Това dannyesvidetelstvuyut че възстановява квинаприл rabotosposobnostendoteliya като чрез нормализиране на метаболизма на брадикинин, все още благодарение на подобрени резултати брадикинин В2 рецептори [5]. Изследванията, проведени в клиниката за 10 доброволци, polnostyupodtverdili съществена роля в механизма на брадикинин deystviietogo препарат: инфузия квинаприл придружени uvelicheniemdiametra aretrii лъч в отговор на пробата с giperemiey- sochetannoeprimenenie квинаприл с икатибант (НОЕ 104), - рецепторен блокер V2bradikininovyh - напълно изравни тази dilatiruyuschiyeffekt [6 ].
kvinaprilana механизъм положително действие на ендотелна дисфункция е свързана не само с брадикинин обмяната на модулиране vliyaniemna и подобрени функции В2 рецептор, но също така и със способността на лекарството да се възстанови normalnuyudeyatelnost други системи рецептор, по-специално мускаринови (М) рецептори. Възстановяване вазодилатиращ ефект на ацетилхолин, което се осъществява чрез стимулиране на ендотелни M-рецептори за използване fonedlitelnogo квинаприл отбелязано в проучвания nakrolikah [7] и в клиниката [8]. Важно е, ispolzovanieIAPF не притежава висок афинитет на тъканта без okazyvalotakogo действие [7].
Както бе споменато по-горе, стимулирането "възстановен"квинаприл M- и ендотелни В2 рецептори в пациенти със сърдечно-медиирана sosudistymizabolevaniyami води до разширяване на артериите schetretseptorazavisimogo увеличение Синтез NO-EGF. Въпреки че suschestvuyutdokazatelstva квинаприл moduliruyuscheevliyanie има директен синтез на NO-EGF. Потвърждение се получава вече качването "класически" Horing проучване и сътр. [9]. U40 пациенти с CHF са извършени тестове с реактивна хиперемия predplechya.Obyazatelnaya където съдова дилатация (дилатация potokozavisimaya) на втория етап на изследването беше блокиран от специфични veschestvom- N-моноетил-Ь-аргинин (L-NMMA). L-NMMA е директна ingibitoromsinteza NO и блокира ендотелиални NO-зависим механизъм dilatatsiiartery. Фиг. 3, която интраартериално инфузия kvinaprilatavosstanavlivala нормална артерия отговор на зачервяване, blokirovannuyuranee чрез L-NMMA: диаметър съд увеличи над за 100%, в сравнение с контролите (5.6% спрямо 2.5%, р < 0,01).Очевидно, что механизм положительного действия квинаприлата вэтом случае был связан со значительным увеличением уровня эндогенногоNO и восстановлением NO-зависимой дилатации, блокированной L-NMMA.Важно отметить, что другой ИАПФ, эналаприл, также, как и плацебо,не оказывал подобного действия.

АСЕ инхибитори с ендотелна дисфункция: клинично dannyeSuschestvuyut многобройни podtverzhdeniyablagopriyatnogo действие на квинаприл при пациенти с артериална хипертония, атеросклероза, коронарна болест на сърцето. Проучванията квинаприл в CHF не stolmnogochislenny, но и показват висока klinicheskoyeffektivnosti този наркотик. Така, в Riegger, двойно-сляпо, плацебо-контролирано приложение на квинаприл 12 Нед 225 пациенти със симптоматична CHF сред traditsionnoyterapii гликозиди и диуретици доведе до значително състояние uluchsheniyufunktsionalnogo пациенти (70% срещу 45% подобрение в плацебо групата, стр < 0,05) при минимуме побочных эффектов[10]. Аналогичные положительные результаты применения квинаприлапри CHF се получава по мултицентрово проучване provedennomv UK [11]. В допълнение, редица проучвания е показано, че чрез тяхната клинична ефикасност и безопасност при dekompensirovannyhbolnyh квинаприл не е по-малък други АСЕ инхибитори като каптоприл [12].
Освен чисто клиничните аспекти на тези issledovaniyaobedinyalo признаване на факта, че терапевтично ispolzovaniekvinaprila значително увеличава толерантност при пациенти с CHF да fizicheskimnagruzkam. Този ефект може да е пряко следствие от vyrazhennoysposobnosti квинаприл се възстанови с удължено primeneniinarushennuyu тези пациенти perifericheskihartery ендотелната функция и да увеличи притока на кръв към набразден мускул.
Превъзходството на АСЕ инхибитор квинаприл преди preparatamidrugih класове за ефекта на ендотелна дисфункция на доказване на е отворен, рандомизирано, многоцентрово, пресича issledovaniiBANFF [13]. В тази работа, квинаприл терапия на пациенти с исхемична болест на сърцето pokazaladostovernoe заболяване превъзхожда лозартан, еналаприл и amlodipinompo potokozavisimuyu ефект върху разширяване на раменната артерия.
Най-забележителната доказателства normalizuyuschegovliyaniya квинаприл на съдовия ендотел, по-специално коронарна, низходящото се получава в проучване, проведено в 129 normotenzivnyhbolnyh с доказана коронарна атеросклероза и без priznakovHSN [8]. Терапия квинаприл (40 мг) в продължение на 6 месеца доведе kpolnomu възстанови нормалната реакция коронарна легло В отговор на инфузия на ацетилхолин. За съжаление, на по-късен issledovaniiQUIET квинаприл не потвърди очаквания ефект от намаляване chastotyrestenozov коронарна артерия [14]. Въпреки funktsiikoronarnogo ендотелен лечение възстановяване с квинаприл besspornoimeet място и се придружава от CHD клинично подобрение sostoyaniyabolnyh. В проучване на 148 пациенти QUO ВАДИС за CHD neskolkodney на коронарен байпас хирургия са рандомизирани подгрупа активен квинаприл лечение (40 мг) или плацебо [15]. След 1 година след операцията и продължава терапия nesmotryana равна на преносимостта получат до товари в подгрупата kvinaprilanametilas тенденция за намаляване на броя на исхемични епизоди (подадена на 48 часа Holter ЕКГ мониторинг) и otmechenodostovernoe намаляване на риска от развитие на клиничните прояви на исхемия (ангина пекторис, инфаркт на миокарда (Ml ), остри или преходни мозъчно-съдови инциденти) .tak честота на споменатите исхемични епизоди kvinaprilasostavlyala 4% в групата с 18% в групата с плацебо (р < 0,03).
Според някои изследователи, висока ефективност, които demonstiruet квинаприл при лечението на хипертония, също до голяма степен "длъжен да" подобряване на ендотелната функция, harakternomuimenno за тази АСЕ инхибитори [16].

ZaklyuchenieSposobnost подобряване на ендотелната функция demonstriruyuti други АСЕ инхибитори с висок афинитет към тъкан RAAS специално периндоприл [17], рамиприл [18] поне - еналаприл [19]. Така, много впечатляващи резултати са постигнати в issledovaniiHOPE [18], при което лечението с рамиприл 9.5 хил. Пациенти Vysokimriskom със сърдечно-съдови усложнения доведе до намаляване srednemk 20-30% на риска от сърдечно-съдова смърт, те развиват инсулт. 22% намален риск от развитие serdechnoynedostatochnosti. Едно от обясненията за такъв висок капацитет е effektivnostilecheniya акт рамиприл на тъкан (ендотелен) RAAS и ендотелна дисфункция [18]. По този начин, в края на XX век се оказа, че в патогенезата на сърдечно-съдови заболявания като цяло и сърдечна недостатъчност, по-специално, заема специално място ендотелни disfunktsiya.Veduschimi хуморален ендотелни дилатация yavlyayutsyasistemy модулатори на брадикинин и EGF-NO. Основната роля на ендотела като neyroendokrinnogoorgana включва осигуряване на съдова дилатация, sootvetstvuyuscheypotrebnosti периферните мускули и вътрешни органи vadekvatnom стрес кръвоснабдяване. Основните причини razvitiyaendotelialnoy дисфункция при сърдечна недостатъчност, са разнообразни и glavnymobrazom свързани с дългосрочно хемодинамичен peregruzkoyprovodyaschih артерии (високо напрежение на срязване), giperaktivatsieyRAAS, CAC и други неврохуморални системи, които proyavlyaetsyaizvrascheniem dilatiruyuschey ендотелен отговор на конвенционална стимули, разстройство или образование blokadoydeystviya брадикинин системи и EGF-NO. Най-ефективният sredstvomterapii ендотелна дисфункция са АСЕ-инхибитори, preimuschestvokotoryh има по-малко общо с намаляване на синтеза на ангиотензин II, skolkos забавя разграждането на брадикинин и възстановяване funktsiiretseptornogo система ендотелен. Сред най-ACEI effektivnymidlya тази роля е подготовката, която трябва да vysokoyafinnostyu тъкан ОССЗ. Лекарството избор в отстраняване endotelialnoydisfunktsii може да се появи квинаприл, превъзхождащ в тази kachestvudrugie АСЕ инхибитори.

литература
1. Furchgott RF, Zawadzki JV. В obligatoryrole на ендотелните клетки в релаксация на артериална smoothmuscle от ацетилхолин. Nature 1980- 288: 373-6.
2. Dzau VJ. Tissue ренин-ангиотензин Сайстволови в миокардна хипертрофия и недостатъчност. Arch Intern Med 1993- 153: 937-42.
3. Фабрис В., Chen В., Pupic V. и др. Inhibitionof ангиотензин-конвертиращия ензим (АСЕ) в плазмата и тъканите. JCardiovasc Pharmacol 1990- 15 (доп 2): S6-S13.
4. Ferrari R., Bachetti Т., Guardigli G. и др. Bradykininand заболяване на коронарната артерия. Eur Heart J 2000 2 (доп H): H14-19.
5. Vanhoutte PM, Буланже CM, Illiano SC Etal. Ендотел-зависимо ефекти на конвертиращия ензим inhibitors.J Cardiovasc Pharmacol 1993- 22 (доп 5): S10-S16.
6. Horing С, Kohler С, Drexler H. роля в медиирането ofbradykinin съдови ефекти на АСЕ инхибитори inhumans. Circulation 1997 95: 1115-8.
7. Fabre J-E. и др. Circulation 1999- 99.
8. Mancini GBJ, Хенри GC, Macayac и сътр. Ангиотензин-convertingenzyme инхибиране с квинаприл подобрява ендотелната vasomotordysfunction при пациенти с исхемична болест на сърцето. Тенденцията (Trial на заден ендотелна дисфункция) проучване. Circulation1996- 94: 258-65.
9. Horing Б., Arakawa Н., Haussmann D. и др. Диференциални ефекти на квинаприлат andenalaprilat на ендотелната функция на тръбни артерии в patientswith хронична сърдечна недостатъчност. Circulation 1998- 98: 2842-8.
10. Riegger GAJ. Ефекти на квинаприл на exercisetolerance при пациенти с лека до moderateheart недостатъчност. Eur Heart J 1991 12: 705-11.
11. Northridge DB, Rose Е., et Raftery ED al.A многоцентрово, двойно-сляпо, плацебо-контролирано проучване на quinaprilin мек, хронична сърдечна недостатъчност. Eur Heart J 1993 14: 403-9.
12. Beynon JH, Pathy MSJ. Отворена, parallelgroup сравнение на квинаприл и каптоприл, когато се добавя към diuretictherapy, при лечението на възрастни пациенти със сърдечна failure.Curr Med Res Opin 1997 13: 583-92.
13. Anderson TJ., Elstein Е.,Haber Н. и др. Сравнително изследване на АСЕ-инхибиране, angiotensinII антагонизъм и калциев канал блокада на потока медиирана vasodilatationin пациенти с исхемична болест (Banff изследване). J Am Coll Cardiol2000- 35: 60-6.
14. Lees RS., Pitt В., Chaп RC и сътр. Изходен clinicaland ангиографски данни в Квинаприл исхемично събитие Процесът на (ТИХ) .Am J Cardiol 1996- 78: 1011-6.
15. Oosterga М., Voors AA, Buikema H. ​​et al.Angiotensin II формация в човешки васкулатура след хронична ACEinhibition .:aprospective, рандомизирано, плацебо-контролирано проучване. CardiovascDrugs Ther 2000 14: 55-60.
16. Canter Д., Франк GJ., Knapp LE. и др. Quinapriland хидрохлортиазид комбинация за контрол на хипертония: оценка от factoral дизайн. J Human Hypert1994- 8: 155-62.
17. Antony I, Lerebours G. и др. Angiotensionconverting ензимно инхибиране възстановява потока-зависими и coldpressor изпитване индуцирана дилатации в коронарните артерии на hypertensivepatients. Circulation 1996- 94: 3115-22.
18. сърцето резултати Превенция EvaluationStudy следователи. Ефекти на ангиотензин-конвертиращия enzymeinhibitor, рамиприл, на сърдечносъдови събития при висок риск patients.N Engl J Med 2000- 342: 145-53.
19. Prasad А, Husain S. и др. Коронарна endothelialdysfunction при хора подобрява с ангиотензин конвертиращия enzymeinhibition. Circulation 1996- 94 (supplI): I-61. Резюме.