Паранеопластична хиперкалциемия

Той се среща в 20-30% от пациентите с различни злокачествени тумори. В по-голямата част (98%) от случаите на хиперкалциемия симптоми вече в процес на етапа, когато тумор не е под съмнение, и прогнозата е много слаба в тези случаи. Продължителността на живота на много пациенти с хиперкалциемия паранеопластична не надвишава 6 месеца.

патогенеза
Основната причина за паранеопластична хиперкалциемия се засилва костната резорбция.

Туморните клетки могат да активират остеокластите по два начина:

1. разпределяне хуморални фактори в кръвта (хуморален системен ефект);
2. локално производство на такива фактори (автокринен или паракринен ефект), което е особено важно в случай на костни метастази.

Противно на предишните идеи за водеща роля на втория механизъм, в 80% от случаите (дори с костни метастази на рак на гърдата) хиперкалцемия се дължи на системен ефект на хуморални фактори. Важна роля в патогенезата може да играе паранеопластичен хиперкалциемия и намаляване на екскреция на калций от бъбреците чрез действието на излъчената тумор РТН-подобен пептид (PTGPP) или чрез намаляване на притока на кръв в бъбречните гломерули когато нефрогенна безвкусен диабет, наречен най хипергликемия.

хуморални медиатори
През 1940 F. Albright, които описват Paraná пластмаса хипергликемия без костни метастази, предполага, че този синдром има хуморален причина. Въпреки това, факторът, отговорен за неговото развитие, е идентифициран само през 1980г. За разлика от повечето други паранеопластични синдроми, свързани с продукти на известни ектопична хормони причиняват паранеопластичен хиперкалциемия в повечето случаи (плоскоклетъчен рак на белия дроб, рак на гърдата и рак на бъбреците) свръхпродукция на тумор е неизвестен досега PTGPP.
N-терминален фрагмент PTGPP високо хомоложна на РТН и се свързва към неговия рецептор в костите и бъбреците (сега наречени рецептори РТН / PTGPP тип 1) със същия афинитет, както самостоятелно РТН, и следователно води до намаляване на нивата на фосфат в серума и увеличение на нефрогенна цАМФ. Въпреки това, за разлика от ниво хиперпаратиреоидизъм на 1,25 (ОН)₂D в паранеопластичен хиперкалциемия не се увеличава, и загуба на костна маса се изразява по същество повече. Това може да се обясни с спирачния ефект на най хронична хиперкалцемия продукт 1,25 (ОН)₂D, и допълнително повишаване на костната резорбция чрез действието на секретираните туморни интерлевкини (IL-1 или IL-6).
Въпреки гени и РТН PTGPP произлезли от общ бащините генни функции на тези съединения далеч един от друг. РТН се произвежда само в паращитовидните жлези и се отразява на калций и фосфор метаболизма, докато PTGPP произведени от клетки на различни видове и действа локално, за да много процеси не са свързани с калциевия метаболизъм.

Неговите функции включват:

1. регулиране enchondral осификация при индивидуалното развитие;
2. стимулиране на растежа и диференцирането-ки на гърдата, на кожата, панкреатични острови;
3. релаксация на гладката мускулатура;
4. tsitokinopodobnye ефекти при възпаление;
5. защита на нервните клетки от токсичните ефекти и исхемия;
6. трансепителната калциев транспорт в плацентата.

В допълнение PTGPP в патогенезата на паранеопластичен хиперкалцемия може да играе роля, и други хормони. Извънматочна секреция РТН като причина за този синдром все още се намира само в 8 случая (някои невроендокринни тумори и дребноклетъчен карцином). В различни лимфопролиферативни заболявания хиперкалцемия може да бъде свързано с повишена хидроксилаза активност 1 в хематопоетични клетки и засилване на производството на 1,25 (ОН)₂D. В някои случаи роля очевидно играе производството на простагландини тумор.

Твърди тумори, придружени от паранеопластичен хиперкалциемия
Паранеопластичен хиперкалциемия често (80% от случаите) откриване при твърди тумори, такива като белодробен карцином на сквамозните клетки и рак на гърдата. За други общи тумори (рак на дебелото черво, стомаха, щитовидната жлеза, както и рак на малките клетки на белите дробове) хиперкалцемия е необичайно. Тя рядко се наблюдават при рак на простатата, което обикновено е метастазира до мозъка на костите.

плоскоклетъчен рак
Когато плоскоклетъчен рак паранеопластичен хиперкалцемия развива в повече от 30% от случаите, а често (дори в присъствието на костни метастази), поради ефекта произведен от хуморален тумора PTGPP. Хиперкалцемия се наблюдава при 25% от пациентите с рак на сквамозните клетки на белия дроб. Люспести рак на други сайтове (на главата, шията, хранопровода, шийката на матката, вулвата и кожата) е също често придружени от хиперкалциемия.

} {Модул direkt4

светлоклетъчен карцином
Друг вид рак често се съпровожда с хиперкалциемия, рак на бъбреците. Хиперкалцемия обикновено се появява в по-късните стадии на болестта и е свързана с хуморален или PTGPP ефект (50% от случаите), или остеолитични костни метастази ефект. В бъбречна тъкан рак имунореактивен PTGPP открити в 100% от случаите, но само в хиперкалцемия се наблюдава 3-20% от тези пациенти.

рак на млечната жлеза
Хиперкалцемия е открит в 30% от пациентите с напреднал рак на гърдата, но обикновено само в присъствието на костни метастази. Въпреки хиперкалцемия в тези случаи е причина за хуморален. Повишените нива PTGPP и високи нива на сАМР нефрогенна откриват в 65% от тези пациенти. PTGPP очевидно играе роля в патогенезата на хиперкалцемия, дори в присъствието на костни метастази на рак на гърдата, тъй като 97% от него присъства в тези метастази тъкан. Местните фактори, изолирани от костен матрикс под влиянието на метастази (например, трансформиращ растежен фактор (3) могат да индуцират експресия PTGPP клетки метастази, дори ако първичния тумор не съдържа този пептид. Локално производство PTGPP повишава активността на остеокластите в съседните части от кости. Заедно с PTGPP в огнища на костни метастази са, може би, цитокините, продуцирани от костна - IL-1, IL-6 и тумор некрозис фактор (TNF) Тежка хиперкалцемия развива в по-късните етапи на рака на гърдата желе. ите, е предвестник на смърт на пациенти през следващите седмици или месеци.
При лечение на рак на гърдата с антиестрогени или естроген може да се наблюдава преходно хиперкалцемия, отразявайки положителния ефект на лечението. Преходни епизоди на хиперкалцемия в тези случаи могат също да бъдат свързани с секреция PTGPP, както естроген и тамоксифен ин витро повишават неговите експресионни ракови клетки на гърдата.

Други твърди тумори
Хиперкалцемия, макар и по-често придружава други твърди тумори. В повечето случаи причината е отново хуморален PTGPP на действие. Това е показано на рак на яйчниците, въпреки че в един случай на такъв рак хиперкалцемия е свързана с тумор извънматочна производство на РТН. Секретират PTGPP може също рак на пикочния мехур, едроклетъчен карцином и аденокарцином на белите дробове и ендокринни жлези, и карциноидни тумори.

Паранеопластичният хиперкалцемия в хематологични злокачествени заболявания

мултиплен миелом
Миелом в повечето случаи е придружено от значително разрушаване на костите. Въпреки хиперкалцемия (с възможно ремисия) се появява само 30% от тези пациенти. Въпреки, че повишени нива на плазмена PTGPP намерени в почти 30% от тези случаи основната причина за хиперкалцемия на хематологични злокачествени заболявания това се счита за местно производство на остеолитични фактори. Миелома клетки от костен мозък експресни пептид-1 (активиращи макрофаги), TNF, IL-1, IL-6 и PTGPP които активират съседните остеокластите и по този начин стимулират костната резорбция. Развитие на хиперкалцемия при тези условия допринася вероятно нарушена бъбречна функция поради филтриране Bence-Jones протеин (фрагменти на IgG лека верига).

Лимфоми и левкемии
Хиперкалцемия намерени в почти 15% от пациентите с лимфом, предимно - в случаите на костни лезии. С изключение на Т клетъчна левкемия или лимфом, възрастни, причинена от вируса на HTLV-1, след което около половината от хиперкалцемия, свързана с лимфом (като с множествена миелома), поради директния ефект на тумор остеолитични фактори. В други случаи е резултат от хуморален хиперкалцемия ефект на 1,25 (ОН)₂D, излъчвана от туморни клетки. В основата на това явление е същия механизъм, както в грануломатозни заболявания, т.е. 1а-хидроксилиране на 25 (OH) D, произвежда в кожата или от храна. Хиперпродукция на 1,25 (ОН)₂D увеличава усвояването на калций в червата и до увеличаване на костната резорбция. Причини за хиперкалцемия с левкемия на Т или лимфом, възрастни, причинена от вируса на HTLV-1, могат да бъдат различни. Сред тези пациенти, хиперкалцемия наблюдава в 2/3 от случаите, трудни за лечение и е свързано с производството на туморни клетки PTGPP. Синтез на този пептид индуцира вирусна трансактиватор (ДДС). Хуморален ефект PTGPP също в основата на хиперкалцемия неходжкинови лимфоми (особено В-клетки), остра лимфобластна левкемия и хронична миелоидна левкемия бластна криза.

диагностика
Повече от 90% от неговата причина е първичен хиперпаратироидизъм или паранеопластичен синдром. Тъй като първичен хиперпаратироидизъм се случва много по-често трябва да се подозира, като причина за хиперкалцемия при пациенти с рак (което изисква определяне на интактен РТН имунорадиометричен анализ двойно антитяло). Когато паранеопластична хиперкалциемия и нормално ниво на бъбречната функция PTH да бъде намалена. Допълнителни изследвания са зависими от вида на тумора. В повечето случаи, паранеопластичен хиперкалцемия, свързана с твърди тумори, и Т-клетъчен лимфом, причинена от вирус, HTLV-1, повишени нива PTGPP. Всички пациенти с хиперкалциемия, придружаваща лимфоми, трябва да се определи концентрацията на 1,25 (ОН)₂Г.

лечение
Както във всички случаи на паранеопластична хиперкалцемия играе централна роля повишаване на костната резорбция, основното средство за лечение трябва да бъдат бифосфонати. Последните проучвания показват, че бифосфонатите предотвратяване на костни метастази и развитие, което действа директно (антипролиферативен ефект) или индиректно (анти-ангиогенен ефект). В момента, тези данни са клинично тествани. Започната като втората фаза на клинична оценка на ефективността на моноклонални антитела, неутрализиращи или блокиране на остеокласти PTGPP RANKL рецептор активатор. При лечението на паранеопластичен хиперкалцемия при множествена миелома и лимфома и глюкокортикоиди се използват.