Фармакология рецепторни антагонисти на ангиотензин II в клиничната практика в началото на ярка светлина XXI век, в края на един дълъг тунел

V.Yu.Mareev

Кардиология изследователски институт. AL Myasnikov кардиология здравното министерство, Москва

Spisoksokrascheny:

Izucheniestruktury RAAS и функции и неговата роля в развитието на сърдечно-съдови заболявания iprogressirovanii Issledovanierenin-ангиотензин-алдостеронната система (RAAS), тялото и неговата роля в появата и progressirovaniimnogih заболявания на сърдечно-съдовата система aktivnoprodolzhaetsya повече от 100 години. По този начин бяха iyarchayshie отваряне и временни неуспехи, zastavlyavshieuchenyh съмнение и дори се оттеглят. Въпреки konechnomitoge резултати ОССЗ изследвания, така organichnovhodili в практическата медицина, че това може да bytprimerom колко смели хипотези превърне vnauchnye факти и след това преведени на създаването на effektivnyhlechebnyh наркотици. По този начин можете да vydelitneskolko важни етапи:
1. През 1898 г. и Tiegerstadt Bergmanpokazali че екстрахира бъбречна кора soderzhitveschestvo че може да повиши кръвното налягане (ВР), които те наричат ​​ренин. Това се оказа pervoystupenyu изследвания ОССЗ, въпреки ренин е изолиран iidentifitsirovan много по-късно.
2. През 1934 Goldbladt klassicheskieissledovaniya и сътр. показаха увеличение chtoAD след затягане на бъбречните артерии, и в контакт с активирането etoteffekt генериране на ренин.
3. В края на 30-ти век godovHH Kohlstaedt и др. и Munoz и soavt.predpolozhili, че не се прави притежава ренин gipertenzivnymdeystviem, като субстрат за генериране istinnogipertenzivnoy вещество.
4. И накрая, през 1940 г., rabotayasamostoyatelno, Пейдж и Braun-Menedes опише вещество, което за пръв път привлече angiotonin и втори -gipertenzinom, получил по-късно името"ангиотензин" (И дори по-късно -"ангиотензин II"). Те показаха, че reninyavlyaetsya катализатор в синтеза на ангиотензин II (АП), която играе ключова роля в хомеостазата на ниво на кръвното налягане организма iregulyatsii.
5. В края на 50-те години на редица учени, в това число и подвеждащо Гросите (1958), показват пряка chtoangiotenzin predshestvennikomaldosterona и накрая образуват populyarnuyusegodnya съкращението RAAS.
6. Структурата на ангиотензин, ангиотензин I и ангиотензин II е дешифриран в 1950-1970gg., Дело на много изследователи, включително Браун е Skeggsi.
7. kontse60 е редица изследвания (включително Ng и Vane, atakzhe Erdos и Yaung) показва, че prevrascheniyabezobidnogo и по-малко активно декапептид ангиотензин Ineobhodim ензим разцепване две аминокиселини iobrazuyuschy AII, - ключов фактор в ОССЗ. Etotferment нарича"ангиотензин-конвертиращия" (АСЕ).
Фиг. 1. Klassicheskiepredstavleniya на ОССЗ и как да се блокира.

Таблица 1.Sravnenie ефекти на АСЕ инхибитори и ARA II

Така knachalu 70, оформени на klassicheskoepredstavlenie RAAS (фиг. 1). Роля хиперактивиране развитие RAASv и прогресия на заболявания като kakarterialnaya хипертония (AH) levogozheludochka дисфункция (DLZH) и хронична сърдечна недостатъчност (CHF) никога не е под съмнение. Обобщение etizabolevaniya заседава не по-малко от 1/3 от naseleniyaRossii, т.е. можем да говорим около 45-50 милиона души (!), така че опитите за блокада на ОССЗ raznyhkomponentov прекомерната активност за терапевтични цели uchenyhposlednie заемат половин век. Основният отрицателен posledstviyahronicheskoy ОССЗ хиперактивността и увеличаване на kontsentratsiiee главния ефектор AII, най-вече ограничени ksleduyuschemu:
-vazokonstriktsiya-
- антидиурезата;
-клетъчна пролиферация, което води до ремоделиране (патологична промяна) целеви органи (сърце, бъбреци, кръвоносни съдове, мозъчни);
- ДНК и протеинова синтеза;
- stimulyatsiyaizbytochnogo синтеза на хормони действат sinergestichnos RAAS (катехоламини, алдостерон, вазопресин, ендотелин, и т.н.).
Приема се, че блокира действието на ОССЗ (в osnovnomAII) може да бъде изведен от позицията и pozvolituspeshno помогне на много милиони пациенти szabolevaniyami сърдечно-съдовисистема. Kakvidno на фиг. 1, четири printsipialnyepodhoda на блокадата на ОССЗ могат да бъдат идентифицирани (номера от 1 до 4), всяка от която вие теоретично съществено значение.

Фиг. 2. Sovremennyepredstavleniya на ОССЗ и как да се блокира.

Фиг. 3. Selektivnostblokady първи тип ангиотензин рецептор (АТ1) валсартан.

Фиг. 4. CHF хоспитализация popovodu влошаване когато се използва в изследване на валсартан iplatsebo Val-HeFT.

Фиг. 5. хоспитализация на пациенти с CHF и този смъртен при използване на валсартан iplatsebo в подгрупата от пациенти, които не приемат АСЕ vissledovanii Val-HeFT.

Фиг. 6. raznyhkombinatsy Ефект неврохормонални модулатори riskzabolevaemosti + смъртност при пациенти с CHF в issledovaniiVaI-HeFT.

Фиг. 7. Схема titrovaniyadozirovok лекарства в VALIANT процес.

блокери основните функции RAAS vistoricheskom Исторически първия аспект се използва в klinicheskoypraktike състезателите antagonistaldosterona спиронолактон (позиция 4 на фиг. 1) .Preparat заемат рецептори и не им позволява soedinitsyas алдостерон. Повече от 40 години спиронолактон uspeshnoprimenyalsya като диуретик привличане CHF калий-съхраняващи. Днес ние говорим за малък dozahspironolaktona като неврохормонална модулатор, позволяваща да се забави сърдечно ремоделиране и (mozhetbyt?) На корабите и бавно progressirovaniedekompensatsii. обаче основният недостатък konkurentnyhantagonistov като ефектите на алдостерона блокери ги RAASyavlyaetsya твърде "ниско" lokalizatsiyaeffekta, захващане само действието на алдостерон и развитието на други отрицателни neprepyatstvuyuschaya vliyaniyAII (Фиг. 2). Следователно, при лечението на хипертония и DLZhspironolakton и нейни аналози е почти празен.
Dlyapreodoleniya тези недостатъци в началото на 60-70-hgodov използвани нов подход - (. Означено с цифрата 3 на фигура 1) blokadaretseptorov да AII Теоретично тази идея е близо до primeneniyualdaktona - използва пептид лекарство, подобен по структура на ангиотензин II, което може да okkupirovatretseptory и не позволявайте AII имат neblagopriyatnoevazokonstriktornoe, антидиуретичен, хормон стимулиращ и пролиферативни ефекти. В tovremya се синтезират някои пептидни препарати, най-доброто от които се саралазин (Тюркер и сътр., Приятели и др.). Все пак, въпреки namnogoobeschayuschee хипотензивен ефект, saralazin kseredine 70-те години бе отстранен от практиката. Тя bylosvyazano, от една страна, на факта, че тя е съществувала само защото на интравенозната форма и да предизвика късо chtotrebovalo дълги продължителни инфузии. ноНай-важното е, че в средата на 70-те години, беше показано, chtopolozhitelny saralazin ефект се появява само priiskhodno AII високо ниво и обратно, когато ОССЗ на наркотици nizkoyaktivnosti биха могли да подобрят кръвно налягане istimulirovat алдостерон синтез (J.Brown isoavt. 1975-1976). И накрая, на трето място, в клиниката са АСЕ-инхибитори (АСЕ инхибитори), блокери на ангиотензин II, синтез и проблемът изглежда reshennoy.Tak не saralazin стане на наркотици, както и цялата посока bylootbrosheno преди. Само в началото на 90-те години sinteznepeptidnyh ангиотензин рецепторни антагонисти (ARA) с продължително действие и primenyaemyhperoralno, подновен интерес perspektivnomuvidu на лечение (Timmermann и сътр., 1991).
IAPFpokazana приложение точка номер 2 на фиг. 1. Тези лекарства са първите 70 (първия АСЕ инхибитор се изолира тепротид izyada змия zhararaki) и в продължение на 25 години персонифицирани soboynaibolee най-добрият начин за блокиране на RAAS активност prilechenii хипертония, хронична сърдечна недостатъчност, инфаркт на миокарда (РКС) и бъбречна недостатъчност DLZH. Както vidnona Фиг. 1, за дълго време се е смятало, че АСЕ инхибитори mogutblokirovat AII синтез, и, съответно, неговите deystvie.Odnako допълнителни проучвания
ОССЗ са показали, че това sistemaustroena много по-трудно (вж. Фиг. 2). Както може да се види, vsinteze AII включващи различни fermentnyesistemy, много от които (т.нар neAPF-зависим път на синтез на ангиотензин II) не се контролират IAPF.Poetomu в 90-те години, стана ясно, че АСЕ инхибитори не блокират образуването на ангиотензин II sposobnypolnostyu и активност на ОССЗ при пациенти със сърдечно-съдови заболявания. Adopolnitelnoe ефект на АСЕ инхибитори на kininazu II, chtopozvolyaet предотврати повреда на брадикинин и uvelichivatsoderzhanie азотен оксид и простациклин, kromepolozhitelnogo орган действие inekotorymi изпълнен с усложнения (например развитие кашлица).
И накрая, chetvertoyvozmozhnostyu ОССЗ блокада е ispolzovanieingibitorov ренин (показан на фигура 1 на фиг. 1) .Все пак, въпреки всички интереса и perspektivnosttakogo подход, трябва да се признае, че за тест polnomasshtabnyhklinicheskih но достатъчно далеч.

Diskussii90 на: АСЕ инхибитори или ангиотензин II
1) Теория
Трябва да се отбележи, че през 90-godydiskussii основно вървеше, за което на два gruppblokatorov ОССЗ има своите предимства: horoshozarekomendovavshie се ACEI или бързо poyavivshiesyav клиника нова непептидилов АРА II. Към момента chetkopredstavlyat разлики между тези gruppamilekarstv, все още трябва да бъдат изяснени neskolkoteoreticheskih позиции.
Всеки хормон в тялото (и AIIne изключение) упражнява своите ефекти cherezspetsialnye рецептори. Сега се оказа, че типа рецептори imeetsyaneskolko да AII (при merechetyre). В момента изяснена ролята на двама от тях е първи (AP1) и второ (AP2) типове. Както Фигура vidnona. 2, тяхната роля противоположна по много начини. Ако cherezAR1 изпълнява всички основни физиологичен (неблагоприятно при хипертония, сърдечна недостатъчност и DLZH) АП ефекти, вазоконстрикция, клетъчна пролиферация и целевата remodelirovanieorganov, антидиурезата, sintezaneyrogormonov стимулация, ефектът на втори тип рецептор, от друга страна, може да се определи бариерните свойства на zheAII. Това самозащита на организма, което е характерно за повечето dlyafunktsionirovaniya неврохормонални системи.
Osobennostsituatsii че АСЕ инхибитори не само polnostyublokiruyut AII синтез, но те не са избирателно намаляват egovliyanie за всички видове рецептори, т.е. и лошо, и horoshieeffekty ОССЗ. Същото важи и за първи АРА IIsaralazinu, които споменахме по-горе. Sintezirovannyezhe началото на 90-те години непептиден ARA II obladayutsvoystvom високо селективен блокиране само първите tipangiotenzinovyh рецептори. Както се вижда на фиг. 3, един izsovremennyh ARA II валсартан вече много malenkoykontsentratsii (2.3 нмола) блокира свързването с рецепторите mechennogo125J саралазин първи тип (оставени chastris. 3). В същото време втората рецепторна блокада tipanachinaet прояви само слабо 14,5mkmol концентрация, т.е. 65 000 пъти по-голяма (дясната страна на фиг. 3) .За сравнение показва обратния ефект selektivnogoblokatora АР2 (CGP12112B). Това води целенасочена vysokayaselektivnost blokadunegativnyh Гарнитура ОССЗ действието и стимулиране vozmozhnyhzaschitnyh АП свойства, характерни за валсартан andother модерен АРА II.
Ето защо, ако сравните teoreticheskieeffekty ACEI и ARA II на, може да се идентифицира suschestvennyerazlichiya (табл. 1).
Както можете да видите, трябва да се прецени какво е най-добре - boleepolnaya блокада на ОССЗ използване АРА II или boleeraznostoronnee, но не такъв изразен ефект на АСЕ-инхибитори Kaknau ОССЗ и каликреин-кинин система. Болни, теоретично, ARA II може да има по-малко chislopobochnyh ефекти, отколкото АСЕ инхибитори. Въпреки това, kakhorosho знаете, на практика е единственият kriteriemistiny.
2) Практика. Какви са предимствата ARAII?
Ефикасността II ARA и в изследваната AH, все още в CHF в плацебо-контролирани проучвания и vsravnenii с други лекарства (vchastnosti с АСЕ).
За ARA II характеристика dozozavisimyygipotenzivny стабилен ефект. Така, валсартан vdozah последователно 10, 20, 40, 80, 160 и 320 мг, намалява кръвното налягане от 1,3 / 0,8- 5,5 / 2,8- 6,2 / 2,6- 6,6 / 3,9-8,0 / 5,1- 9,0 / 6,4 мм живачен стълб. Член съответно dlyasistolicheskogo и диастоличното кръвно налягане. Значително намаляване ADnablyudaetsya започвайки от дози от 80 мг валсартан.Този ефект продължава с дни posleodnokratnogo приемната и с неотслабваща сила по време на две letnepreryvnoy терапия. При наблюдението на 60000 bolnyhchislo-ниска стабилна налягане достига 90%.
много важен валсартан предимство е, неговите prostayafarmakokinetika и фармакодинамиката позволяващи успешно ilegko присвояване в реално klinicheskoypraktike.

• Валсартан е самото лекарство, т.е. Здрав метаболитна трансформация в черния дроб.
• Horoshovsasyvaetsya, максималната концентрация постига cherez2-4 часа.
• Periodpoluvyvedeniya е 9 часа.
• Екскрецията е основно cherezzheludochno тракт (70%) и по-малко от бъбреците (30%), което дава възможност за безопасно предпише preparatpatsientam с бъбречна недостатъчност и pozhilymbolnym.
• Съобщение sbelkami е 94-97%, което е добре pozvolyaetvalsartanu действие на ниво тъкан iokazyvat орган действие.

най-много съществена разлика АРА II (по-специално, валсартан) е isklyuchitelnyyprofil сигурност, а не да се прави разлика тези лекарства otplatsebo. По този начин, в изследването на повече 2300patsientov третира валсартан брой pobochnyhreaktsy беше 15.7% (кашлица - 0.8%) protiv14,5% в групата на плацебо (кашлица - 0.7%). Otmenapreparata, защото на сериозни нежелани реакции sostavila2,4% валсартан при лечение, в сравнение с 4,1% през gruppeplatsebo. Нещо повече, с увеличаващи се дози до 320 mgchastota странични реакции не падне.
Важно е, че АРА II otlichnoperenosyat пациенти със съпътстващи лекарства за диабет намалява протеинурията. В pryamomsravnenii валсартан надмина по този показател IAPFkaptopril. И уникалните свойства на валсартан mozhnoschitat няма отрицателен ефект върху потентността. Както е добре известно, този страничен ефект е един от glavnyhprichin непридържане на хипертония мъже dlitelnoygipotenzivnoy терапия. В сляп, perekrestnomsravnitelnom проучване с атенолол uluchshenieseksualnoy дейност на хипертония мъже prinimavshihvalsartan е доказано.
В dvuhissledovaniyah валсартан на хипертония лечение с napryamuyusravnivalsya АСЕ инхибитор еналаприл (Mallion и сътр., 1997) ilizinoprilom (черен и сътр., 1997).
Хипотензивния ефект на АСЕ-инхибитори и ARA IIb двете проучвания не бяха различни, т.е. effektivnostokazalas са равни. Но страничните ефекти често razvivalispri назначаване на АСЕ-инхибитори. Така, еналаприл (20 мг) vyzyvalpobochnye реакции при 6.3% от пациентите, и валсартан (80 мг) - 1.1% лекувани. В друго проучване, лизиноприл (10 мг) е причина за кашлица при 8% от пациентите, докато Auto на валсартан лечение (80 мг) podobnoeoslozhnenie изпълнени 8 пъти по-малко.
Накрая, в пряко сравнение с другата ARA II, предшественик на този клас на лосартан (50 мг, увеличаване до 100 мг) се оказа boleevysokaya хипотензивна активност валсартан (suvelicheniem 80 мг до 160 мг). Ежедневно измерване на кръвно налягане pokazalobolee значително намаляване на деня и nochnogoAD прилагането на валсартан. Значително се увеличава ichislo "обвиняеми" лечение с 54,5 до 61,1% (р = 0,02).
Analogichnohoroshee хемодинамични ефекти на валсартан bylodokazano за пациенти с CHF. В едно проучване, проведено в Русия, gemodinamicheskayaeffektivnost сравнение три дози валсартан (40, 80 и 160 мг), плацебо и 10 мг лизиноприл (V.Mazayev и сътр., 1998). Максималният ефект се постига при използване на 160 mg валсартан (понижена белодробна капилярна davleniyana 7.0 mm Hg. В., и сърдечния дебит за увеличаване 1,09l / мин) в сравнение с лизиноприл (-2.5 mm Hg. В. и 0.33 л / мин) и повече плацебо. В друг issledovaniyahbylo се оказа, че хемодинамичните ефекти valsartananosit зависимо от дозата и се съхранява при krayneymere в продължение на 12 седмици (L.Baruch и сътр., 1999).
Освен това, rezultatyryada експериментални изследвания показват, че използването на ARA chtokombinirovannoe II с АСЕ инхибитора mozhetprevoskhodit ефикасността на всяко лекарство votdelnosti. Това се отнася gemodinamicheskogodeystviya, така и, особено, въздействието върху неврохормони, особено алдостерон (F.Spinale и др., 1997).
Изглеждаше, че АРА II на, със сигурност идват на практика gotovypotesnit на престола на АСЕ-инхибитори и дори се преструва, chtobyzanyat мястото им. Случаят остана за малко, dokazatpreimuschestva нов клас лекарства в областта на изследванията dlitelnyhmnogotsentrovyh, otvechayuschihtrebovaniyam медицина въз основа на доказателства.
3) практика. Повреди АРА II в dlitelnyhsravnitelnyh изследвания неочаквано поставиха въпроса за бъдещето на тази група лекарства
Както често се случва в кардиологията, лекарство, първо начало да се използва при лечението на хипертония херинга хилза след това се прехвърля на пациенти с CHF. Въпреки това, kogdadelo дума за дългосрочни проучвания, работа с CHF polecheniyu уверени напред на изследването, пациенти с хипертония provodimyeu. Такъв курс на историята otmechalsyadlya АСЕ-инхибитори, posledovatelnostsobyty същото е характеристика на ARA II. Чрез nastoyaschemumomentu завършен четири основни sravnitelnyhissledovaniya ARA II с АСЕ-инхибитори при пациенти с CHF и не легенди.
Vnachaleneobhodimo три Основната теза kotoryestaralis се окажат в проучвания с АРА II:
1. Naiboleeoptimistichno настроени изследователи predpolagalidokazat по-голяма ефективност, като в същото време bolshuyubezopasnost ARA II, в сравнение с АСЕ инхибитор. Според takihissledovateley, ARA II бяха "метене"АСЕ инхибитори и да ги отведе до водеща позиция в лечението на хипертония, сърдечна недостатъчност, DLZH, PKS, бъбречна недостатъчност и т.н.
2. Повече"сдържан" група учени predpolagaladokazat еднаква ефикасност на АСЕ инхибитори и ARA II, при условие че последната bolsheybezopasnosti. В такъв ARA II dolzhnybyli сценарий постепенно замени пациенти АСЕ-инхибитори imeyuschihpobochnye реакция, тежка сърдечна недостатъчност, стареене, imeyuschihsoputstvuyuschie заболявания (особено диабет inarushenie бъбречна функция), а също и в molodyhgipertonikov не желае да страдат от pobochnyhreaktsy лечение.
3.Naibolee "теоретично" обути chastkardiologov приема комбинирано използване на АСЕ инхибитори Яра II за по-пълно и ефективно блокиране на vosobennosti пациенти ОССЗ с CHF. Надежди се основават Нейт, ще бъде възможно да се намалят дозите на използваните лекарства и избягване на нежелани лекарствени реакции, значително povysiteffektivnost терапия.
Първият сравнителното изследване, при което лосартанът АРА II в сравнение с класическия IAPFkaptoprilom е ELITE протокол. Автори etogoissledovaniya лекувани конвенционално да "vtoroykategorii" изследователи и се опита dokazatbolshuyu лозартан безопасност в сравнение skaptoprilom. Към това беше избран и sootvetstvuyuschiydozovy режим: малка терапевтична доза мг losartana50 срещу много голяма доза каптоприл 50 мг 3 пъти на ден. В резултат на това броят на отмяна препарати поради pobochnyhreaktsy беше 12.2% в групата на лосартан (kashel- 0%) и 20.8% в групата с каптоприл (кашлица -3.8%). Разликите са статистически значими (р <0,002). Необычайным и неожиданным результатом этогоотносительно небольшого (722 больных) и короткого (~ 7мес) исследования оказалось меньшее число смертей вгруппе лосартана. Всего оказалось на 15 смертей (9внезапных) меньше в группе лечения АРА II. Это быловоспринято как оглушительный uspeh.Navernoe, че е на върха на надеждите за успех II АРА vkonkurentsii с АСЕ-инхибитори. Въпреки това, те неочаквано rezultatysygrali мръсен трик с изследователите.
След okonchaniyaprotokola ELITE взето незабавно bespretsedentnoereshenie прекарват много повече sravnitelnoeissledovanie лосартан и каптоприл (повече 3000patsientov), ​​чиято основна цел provozglashaetsyadokazatelstvo ползи на лосартан за оказване на влияние nasmertnost пациенти с CHF. Според хипотезата losartandolzhen е да се намали риска от смърт dekompensirovannyhbolnyh с 25% (!) В сравнение с каптоприл. Inymislovami изследователи тихо излезе от лагера"умерен" група от горещ storonnikovpreimuschestv ARA II (съгласно нашата дефиниция, dannymvyshe). Дори дози са izmeneny- ниска доза на лосартан (50 мг) срещу ochenvysokoy каптоприл (150 мг). Но това беше добре за dlyaissledovaniya сигурност оказа непригоден dlyaprotokola проектиран, за да потвърдите bolshuyueffektivnost. За съжаление проучването ELITEII Това не завърши както се очаква. Formalnolosartan ненадеждни при 12% повишен риск от смърт и na20% - на риска от внезапна смърт плюс uspeshnyhreanimatsy сравнение с каптоприл (ofitsialnyekonechnye учебни точки). Въпреки това, той е морално byloporazheniem, тъй като рискът от внезапна смърт се оказа 23% по-ниска в naznacheniikaptoprila отколкото когато lecheniilosartanom. Това е обратния резултат о към основната хипотеза. Ако авторите etogoprotokola поети (както е в случая с issledovaniemELазТЕ) докаже, равностойност АСЕ инхибитори и ARAII, резултатите могат да се интерпретират kakneytralnye или умерено отрицателно. В действителност itogiprotokola ELITE II meditsinskimsoobschestvom са били възприемани като нов клас лекарства победи hotyavnov да потвърди точността на най-добрите perenosimostlosartana сравнение с каптоприл. Ако rezultatypredyduschego изследване е връхната точка в историята на Сара II при лечението на сърдечна недостатъчност, след ELITE II резултати бяха samymgorkim разочарование.
Накрая, трети основни хипотези osovmestnom приложение АСЕ инхибитора и ARA II лечение в HSNrealizovyvalas на протокола RESOLVD, в kotoromARA II кандесартан в сравнение с АСЕ инхибитор еналаприл и ihkombinatsiey. Основната цел на проучването е vdokazatelstve предимства в сравнение skazhdym комбинация от лекарствата поотделно. Issledovalasgipoteza че комбинацията от АСЕ инхибитори и ARA II ще luchsheblokirovat оставени ремоделиране процеси камерни iaktivnost неврохормони. Като се има предвид, че issledovaniebylo включени само 769 пациенти, проучването vliyaniyalecheniya на заболеваемостта и смъртността nepredpolagalos. RESOLVD проучване потвърждава chtopri комбинацията от АСЕ инхибитори и ARA II в naibolsheystepeni блокират ремоделиране serdtsa.Odnako намаляване неврохормони активност, наблюдавана lishna 17та седмица на лечение, и след 43 седмици е deystvieischezalo, т.е. наблюдавано явление"бягство" ефект е описано преди dlyaIAPF. Но при оценката на смъртността на пациенти разкри, че е 3.7% в групата с еналаприл, 6.1% vgruppe кандезартан и 8.7% в комбинация група. резултати Etinegativnye причинени протокола dosrochnoyostanovki RESOLVD. Сами по себе си, тези цифри, които не са включени в броя на официалните проучвания konechnyhtochek не показват negativnomvliyanii АРА II и тяхната комбинация с АСЕ-инхибитори при пациенти smertnostdekompensirovannyh. Въпреки това, с прогнозна sitogami ELITE - II voprosperspektivy те извикаха целия клас на наркотици. Много автори stalikritikovat много представа за сравняване АСЕ-инхибитори и ARAII, тъй като той винаги е бил на базата на класа хипотеза chtoposledny на наркотици не по-лоши от АСЕ-инхибитори и някои luchsheplatsebo. Въпреки това, ретроспективни изчисления privlecheniemdannyh изследвания на АСЕ инхибитори срещу плацебо (SOLVD терапевтичен) и АСЕ инхибитори срещу ARA II (ELITE, ELITE II и RESOLVD) непотвърдени тази хипотеза. Намаляване на риска от смърт и хоспитализации smertiplyus използване на ARA II dostovernone различен от плацебо (S.Berry и сътр., 2001). Etopozvolilo J.McMurray и сътр. съмнение, че като цяло добър от плацебо ARAII като lecheniyadekompensatsii средства, както и на необходимостта да се огъват provedeniyane сравнителен и плацебо-контролирани issledovaniys АРА II.
До 2000 година. перспективи ARA II за лечение, най-малко повече от HSNkazalis мрачна и nechtoekstraordinarnoe необходимо да се обърне etusituatsiyu.

Валсартан vroli спасител. Резултатите от проучването Val-HeFT защо стекове с нетърпение очаква края на резултатите от проучването ipredstavlenie Val-HeFT протокол в kotoromissledovalsya АРА II валсартан, за достойнствата на kotorogomy споменати по-горе. Без преувеличение може да се каже chtonegativnye резултати от това проучване ще navernyakazakryli да АРА II възможност намести претенции един от основните лекарства за лечение на застойна сърдечна недостатъчност.
Val-HeFT -mnogotsentrovoe, двойно-сляпо, плацебо kontroliruemoeissledovanie включително 5010 пациенти с CHF, с fraktsieyvybrosa (EF) на левия вентрикул на по-малко от 40%, са nalechenii диуретици, дигиталис и АСЕ инхибитори (92.6%). Ние тествахме хипотезата, като допълнение към рутинната terapiivalsartana (доза титрува, вариращи 40-160 mgdvazhdy на ден) в сравнение с плацебо ще се отрази naobschuyu смъртност и комбинирани точка (смъртност хоспитализация + + + успешни реанимация необходимо vovnutrivennoy диуретична терапия или inotropnymiagentami), функциите rizuyuschuyu iprogressirovanie честота на заболяването. Заедно с това issledovalasdinamika клиничното състояние и хемодинамично kachestvazhizni. Продължителността на наблюдение на пациентите трябва да bylasostavlyat от 1,5 до 3,5 години, но проучването byloostanovleno рано след достигане на 906 точки tverdyhkonechnyh - смъртта на пациенти.
Резултатите бяха dolozheny15 ноември 2000 г. по време на среща на Американския assotsiatsiiserdtsa и, за щастие, Те са били положителни и"спасени" Всички група II АРА от забравя. Popokazatelyu pridobavlenii общата смъртност се наблюдава промяна на стандартната терапия на CHF ARA II valsartanaili плацебо. Но issledovaniikombinirovannoy крайна точка otrazhayuscheyzabolevaemost декомпенсация и прогресия, комплексът на включване на лечение валсартан HSNvysokodostoverno gospitalizirovannymili намален риск от удар в интензивно отделение в 13,3% (р = 0,009). Както се вижда на фиг. 4, най-suschestvennosnizhalsya риск от хоспитализация на пациенти с CHF priprisoedinenii към конвенционалната терапия с валсартан II ARA (при 27,5%, р = 0,00001). И както можете да видите, това krivyeraskhodyatsya много рано и тяхното различие продължава kmomentu края на проучването. Това показва, Otomi, че ефектът от използването на валсартан се появява uzhev първата седмица на лечението и най-малко не oslabevaetv по време на наблюдението. Положителни deystviekombinatsii валсартан с АСЕ инхибитор се проследи ipozhilyh млади пациенти, мъже и жени, с исхемична и исхемични етиология на декомпенсация, с ниска iumerenno намалена фракция на изтласкване на, т.е. podgruppahobsledovannyh при всички пациенти. Това позволява rekomendovatissleduemuyu комбинация от всички пациенти със ЗСН.
Като цяло protokolVal-HeFT на планирани от неговите автори otnosilsyauslovno трета от избрания контакт горе идеи -issledovat комбинирано primeneniyaARA II валсартан и АСЕ инхибитора при лечението на CHF. И тази цел byladostignuta. Въпреки това, както е посочено по-горе, 7,4% от пациентите (185В валсартан група и 181 в групата с плацебо) и не poluchaliIAPF в този относително малък podgruppepatsientov валсартан директно сравнение с плацебо. Etachast проучване е от изключителна iprakticheskoe научна стойност, тъй като pozvolyaetobektivno първи път да се оцени ефективността на ARA II (valsaratana) vsravnenii на плацебо в лечението на хронична сърдечна недостатъчност. Rezultatypredstavleny на фиг. 5. Както може да се види, valsartanvysokodostoverno намалява риска от заболеваемост и smertnostidekompensirovannyh пациенти. Намаляване на риска от sostavilo44,5% (р = 0,0002), което е още по-голяма, отколкото в primeneniiIAPF. И валсартан значително надмина друга АРА II (лосартан и кандесартан) относно въздействието върху прогнозата на пациенти sHSN. Това може да се дължи на режим на избор pravilnogodozovogo (валсартан прилага при оптимална dozedo 320 мг / ден, за разлика от ниска доза losartana50 мг / ден), и с по-висока активност preparata.My вече обсъдени по-горе gipotenzivnoedeystvie валсартан по-ясно изразено в сравнение с лосартан ,
Важно itogomissledovaniya може да се счита, че primeneniekombinatsii валсартан с АСЕ инхибитор за сърдечна недостатъчност е била значително uluchshaetklinicheskoe (задух, хрипове в белите дробове, подуване, умора), хемодинамичните параметри (EF) и kachestvozhizni пациенти с CHF. С други думи, не tolkoumenshalas пациенти с болест, но също така uluchshalostechenie декомпенсация.
По този начин, можем да заключим, че:
- primenenievalsartana в комбинация с АСЕ инхибитори подобрява за CHF хоспитализации и намалява риска popadaniyabolnyh CHF реанимация на otdeleniya-
- показват, че лечението с валсартан и ARA II без комбинация с ефективно лечение IAPFbudet HSN-
- за първи път, доказано убедително chtopri лошата поносимост АСЕ-инхибитори декомпенсирана bolnymbez страхове могат да бъдат назначавани АРА II валсартан;
- imeyuschiesyasegodnya данни, позволява да се разгледа ефектът е доказано valsartananaibolee сравнение с АРА drugimipredstavitelyami клас II;
- положителен rezultatyissledovaniya Val-HeFT възражда надежда и интерес kdrugim проучвания с ARA II при лечение не само сърдечна недостатъчност, но също така и за други сърдечно-съдови заболявания (хипертония, PKS, бъбречна недостатъчност).
Не е сериозно изследване, което ще реши всички въпроси и не слагам нови. Etokasaetsya протокол и Val-HeFT. Специално анализ vpodgruppah показва, че ефикасността на ARA IIzavisela комбинация с други лекарства. Така okolo34% от пациентите в допълнение към АСЕ инхибитори получени ibeta-блокери (BAB). Анализ effektivnostirazlichnyh комбинации неврохормонални модулатори nazabolevaemost и смъртност при пациенти с HSNprodemonstrirovan на Фигура 6. Както може да се види, vyrazhennyypolozhitelny ефект се наблюдава както в naznacheniiodnogo валсартан (намаляване на 44,5%), и в egokombinatsii с АСЕ инхибитори (намаляване 21%). Въпреки това, включващ комплекс терапия също се променя ситуация БАБ посока vnegativnom. Както може да се види, комбинацията от trehneyrogormonalnyh блокери не да подобри прогнозата на пациенти izabolevaemosti. Така, докато не etotvopros Ще бъде изяснено окончателно sleduetbyt внимателно определяне BAB на пациенти в комбинация naterapii ARA II и АСЕ инхибитора. Между другото, въпросът за не много благоприятно съчетание на БАБ с АРА II uzheobsuzhdalsya във връзка с резултатите от проучването ELITE -II. Така, комбинация от каптоприл BAB okazalassuschestvenno добре комбинация с лосартан смъртност BAB vliyaniyuna на декомпенсирани пациенти (-44%). В същото време лозартан по себе отстъпва на каптоприл, само 5% .Konechno, окончателното решение на този въпрос се крие vploskosti по-нататъшни изследвания, но днес mozhnopredpolozhit че АРА II е система много по-stepenisnizhayut активност simpatoadrenalovoj от АСЕ-инхибитори и "не оставяйте" пространство за uspeshnogoprimeneniya БАБ. Очевидно е, че razlichnyhneyrogormonalnyh модулатори комбинация трябва да зависят от tyazhestiHSN, причините, които го причинили, и разполага klinicheskogotecheniya заболяване.

Zaklyuchenie.Chto предстои? По този начин, днес можем да говорим, че суверенитет "nizshayatochka" вече е бил приет в историята на научните изследвания с АРА II vkardiologii и ярка светлина се появи в разочарования тунела kontsetemnogo и неуспехи втори poloviny90 му. Днес всички очаква prodolzheniya- нови изследвания II на АРА, което dolzhnyutochnit място на тези лекарства при лечението на различни formHSN, хипертония, инфаркт на миокарда и бъбречна недостатъчност.
Интерес predstavlyayutissledovaniya различни АРА II, но naiboleetselnoy, изчерпателна и впечатляващ трябва priznatprogrammu проучвания с валсартан, има ubeditelnoprodemonstrirovavshim ефективен при лечение на HSN.Naibolee уникална и добре планирана проучване mozhnopriznat VALIANT, в kotoromvalsartan използва при пациенти след остър миокарден инфаркт или сърдечна недостатъчност симптоми iimeyuschie DLZH. Фиг. 7 predstavlenaskhema изследвания. Както може да се види, budutrandomizirovany пациенти в три групи: ARA II валсартан IAPFkaptopril и комбинацията на валсартан + АСЕ инхибитор. Всички gruppahdozy ще бъде доведен до максималната rekomendovannyh.Kriterii инфаркт на миокарда и най-важното, CHF strogoopredeleny. В допълнение, с цел да се zalozhenaideya учат не само превъзходството на валсартан и каптоприл по kombinatsiis един АСЕ инхибитор, но и ihekvivalentnosti възможност. В третия параграф issledovaniyaukazano цели: "... ако валсартан не се boleeeffektiven от каптоприл <пункт 1>, то показват, че монотерапия с валсартан поне takzheeffektivna като едно лечение с каптоприл vsnizhenii общата смъртност при пациенти, подложени на ostryyIM", С други думи, подобна формулировка voprosastrahuet от погрешни заключения. Ако една и съща gipotezaekspluatirovalas в проучване ELITE II, резултатите от egogovorili че ЗАП в своята effektivnostiprakticheski не по-лоши "златния стандарт" CHF атракция. Последно osobennostyuissledovaniya VALIANT уникален, е неговото приложно поле на изследване -predpolagaetsya 14500 пациенти от kotoryhbolee 13000 вече са включени в изследването. Това е повече chemv три основни протоколи за използване на АСЕ-инхибитори в lecheniipostinfarktnogo Cardiosclerosis (SAVE, AIRE, iTRACE) взети заедно. И това е особено важно и приятно, chtobolee 80 руски центрове са активно ангажирани vetom уникално проучване и включени общо около 15% от всички пациенти.
Основното нещо е, че изследването VALIANTедновременно проверява всички три хипотези, kotoryevydvigalis като ключов елемент за безопасността opredeleniyaeffektivnosti и ARA II в kardiologicheskoyklinike.
Kromeetogo, валсартан проучен в мултицентрови проучвания dvoynyhslepyh за лечение на хипертония (СТОЙНОСТ) И пациенти с диабет присъствието iotsutstviem AG (ABCD-2-V). Обща брой пациенти, включени в проучването etimpreparatom надвишава 35 000 (!). Имаме всички nadezhdypredpolagat, че резултатите от тези проучвания, така zhekak и протоколи с друга ЗАП (лозартан, кандесартан и ирбесартан), ни позволяват да tochnoopredelit място на тази група лекарства в lecheniiserdechno-съдово заболяване. Въпреки това следва да бъде по-широко приложение segodnyavalsartan iterapevtami кардиолози като средство за лечение на CHF и хипертония, ефективност dokazavsheesvoyu и липсата на sereznyhpobochnyh ефекти.

V.Yu.Mareev

Кардиология изследователски институт. AL Myasnikov кардиология здравното министерство, Москва

Spisoksokrascheny:

Izucheniestruktury RAAS и функции и неговата роля в развитието на сърдечно-съдови заболявания iprogressirovanii Issledovanierenin-ангиотензин-алдостеронната система (RAAS), тялото и неговата роля в появата и progressirovaniimnogih заболявания на сърдечно-съдовата система aktivnoprodolzhaetsya повече от 100 години. По този начин бяха iyarchayshie отваряне и временни неуспехи, zastavlyavshieuchenyh съмнение и дори се оттеглят. Въпреки konechnomitoge резултати ОССЗ изследвания, така organichnovhodili в практическата медицина, че това може да bytprimerom колко смели хипотези превърне vnauchnye факти и след това преведени на създаването на effektivnyhlechebnyh наркотици. По този начин можете да vydelitneskolko важни етапи:
1. През 1898 г. и Tiegerstadt Bergmanpokazali че екстрахира бъбречна кора soderzhitveschestvo че може да повиши кръвното налягане (ВР), които те наричат ​​ренин. Това се оказа pervoystupenyu изследвания ОССЗ, въпреки ренин е изолиран iidentifitsirovan много по-късно.
2. През 1934 Goldbladt klassicheskieissledovaniya и сътр. показаха увеличение chtoAD след затягане на бъбречните артерии, и в контакт с активирането etoteffekt генериране на ренин.
3. В края на 30-ти век godovHH Kohlstaedt и др. и Munoz и soavt.predpolozhili, че не се прави притежава ренин gipertenzivnymdeystviem, като субстрат за генериране istinnogipertenzivnoy вещество.
4. И накрая, през 1940 г., rabotayasamostoyatelno, Пейдж и Braun-Menedes опише вещество, което за пръв път привлече ангиоедем

V.Yu.Mareev

Кардиология изследователски институт. AL Myasnikov кардиология здравното министерство, Москва

Spisoksokrascheny:

Izucheniestruktury RAAS и функции и неговата роля в развитието на сърдечно-съдови заболявания iprogressirovanii Issledovanierenin-ангиотензин-алдостеронната система (RAAS), тялото и неговата роля в появата и progressirovaniimnogih заболявания на сърдечно-съдовата система aktivnoprodolzhaetsya повече от 100 години. По този начин бяха iyarchayshie отваряне и временни неуспехи, zastavlyavshieuchenyh съмнение и дори се оттеглят. Въпреки konechnomitoge резултати ОССЗ изследвания, така organichnovhodili в практическата медицина, че това може да bytprimerom колко смели хипотези превърне vnauchnye факти и след това преведени на създаването на effektivnyhlechebnyh наркотици. По този начин можете да vydelitneskolko важни етапи:
1. През 1898 г. и Tiegerstadt Bergmanpokazali че екстрахира бъбречна кора soderzhitveschestvo че може да повиши кръвното налягане (ВР), които те наричат ​​ренин. Това се оказа pervoystupenyu изследвания ОССЗ, въпреки ренин е изолиран iidentifitsirovan много по-късно.
2. През 1934 Goldbladt klassicheskieissledovaniya и сътр. показаха увеличение chtoAD след затягане на бъбречните артерии, и в контакт с активирането etoteffekt генериране на ренин.
3. В края на 30-ти век godovHH Kohlstaedt и др. и Munoz и soavt.predpolozhili, че не се прави притежава ренин gipertenzivnymdeystviem, като субстрат за генериране istinnogipertenzivnoy вещество.
4. И накрая, през 1940 г., rabotayasamostoyatelno, Пейдж и Braun-Menedes опише вещество, което за пръв път привлече angiotonin и втори -gipertenzinom, получил по-късно името"ангиотензин" (И дори по-късно -"ангиотензин II"). Те показаха, че reninyavlyaetsya катализатор в синтеза на ангиотензин II (АП), която играе ключова роля в хомеостазата на ниво на кръвното налягане организма iregulyatsii.
5. В края на 50-те години на редица учени, в това число и подвеждащо Гросите (1958), показват пряка chtoangiotenzin predshestvennikomaldosterona и накрая образуват populyarnuyusegodnya съкращението RAAS.
6. Структурата на ангиотензин, ангиотензин I и ангиотензин II е дешифриран в 1950-1970gg., Дело на много изследователи, включително Браун е Skeggsi.
7. kontse60 е редица изследвания (включително Ng и Vane, atakzhe Erdos и Yaung) показва, че prevrascheniyabezobidnogo и по-малко активно декапептид ангиотензин Ineobhodim ензим разцепване две аминокиселини iobrazuyuschy AII, - ключов фактор в ОССЗ. Etotferment нарича"ангиотензин-конвертиращия" (АСЕ).
Фиг. 1. Klassicheskiepredstavleniya на ОССЗ и как да се блокира.

Таблица 1.Sravnenie ефекти на АСЕ инхибитори и ARA II

Така knachalu 70, оформени на klassicheskoepredstavlenie RAAS (фиг. 1). Роля хиперактивиране развитие RAASv и прогресия на заболявания като kakarterialnaya хипертония (AH) levogozheludochka дисфункция (DLZH) и хронична сърдечна недостатъчност (CHF) никога не е под съмнение. Обобщение etizabolevaniya заседава не по-малко от 1/3 от naseleniyaRossii, т.е. можем да говорим около 45-50 милиона души (!), така че опитите за блокада на ОССЗ raznyhkomponentov прекомерната активност за терапевтични цели uchenyhposlednie заемат половин век. Основният отрицателен posledstviyahronicheskoy ОССЗ хиперактивността и увеличаване на kontsentratsiiee главния ефектор AII, най-вече ограничени ksleduyuschemu:
-vazokonstriktsiya-
- антидиурезата;
-клетъчна пролиферация, което води до ремоделиране (патологична промяна) целеви органи (сърце, бъбреци, кръвоносни съдове, мозъчни);
- ДНК и протеинова синтеза;
- stimulyatsiyaizbytochnogo синтеза на хормони действат sinergestichnos RAAS (катехоламини, алдостерон, вазопресин, ендотелин, и т.н.).
Приема се, че блокира действието на ОССЗ (в osnovnomAII) може да бъде изведен от позицията и pozvolituspeshno помогне на много милиони пациенти szabolevaniyami сърдечно-съдовисистема. Kakvidno на фиг. 1, четири printsipialnyepodhoda на блокадата на ОССЗ могат да бъдат идентифицирани (номера от 1 до 4), всяка от която вие теоретично съществено значение.

Фиг. 2. Sovremennyepredstavleniya на ОССЗ и как да се блокира.

Фиг. 3. Selektivnostblokady първи тип ангиотензин рецептор (АТ1) валсартан.

Фиг. 4. CHF хоспитализация popovodu влошаване когато се използва в изследване на валсартан iplatsebo Val-HeFT.

Фиг. 5. хоспитализация на пациенти с CHF и този смъртен при използване на валсартан iplatsebo в подгрупата от пациенти, които не приемат АСЕ vissledovanii Val-HeFT.

Фиг. 6. raznyhkombinatsy Ефект неврохормонални модулатори riskzabolevaemosti + смъртност при пациенти с CHF в issledovaniiVaI-HeFT.

Фиг. 7. Схема titrovaniyadozirovok лекарства в VALIANT процес.

блокери основните функции RAAS vistoricheskom Исторически първия аспект се използва в klinicheskoypraktike състезателите antagonistaldosterona спиронолактон (позиция 4 на фиг. 1) .Preparat заемат рецептори и не им позволява soedinitsyas алдостерон. Повече от 40 години спиронолактон uspeshnoprimenyalsya като диуретик привличане CHF калий-съхраняващи. Днес ние говорим за малък dozahspironolaktona като неврохормонална модулатор, позволяваща да се забави сърдечно ремоделиране и (mozhetbyt?) На корабите и бавно progressirovaniedekompensatsii. обаче основният недостатък konkurentnyhantagonistov като ефектите на алдостерона блокери ги RAASyavlyaetsya твърде "ниско" lokalizatsiyaeffekta, захващане само действието на алдостерон и развитието на други отрицателни neprepyatstvuyuschaya vliyaniyAII (Фиг. 2). Следователно, при лечението на хипертония и DLZhspironolakton и нейни аналози е почти празен.
Dlyapreodoleniya тези недостатъци в началото на 60-70-hgodov използвани нов подход - (. Означено с цифрата 3 на фигура 1) blokadaretseptorov да AII Теоретично тази идея е близо до primeneniyualdaktona - използва пептид лекарство, подобен по структура на ангиотензин II, което може да okkupirovatretseptory и не позволявайте AII имат neblagopriyatnoevazokonstriktornoe, антидиуретичен, хормон стимулиращ и пролиферативни ефекти. В tovremya се синтезират някои пептидни препарати, най-доброто от които се саралазин (Тюркер и сътр., Приятели и др.). Все пак, въпреки namnogoobeschayuschee хипотензивен ефект, saralazin kseredine 70-те години бе отстранен от практиката. Тя bylosvyazano, от една страна, на факта, че тя е съществувала само защото на интравенозната форма и да предизвика късо chtotrebovalo дълги продължителни инфузии. ноНай-важното е, че в средата на 70-те години, беше показано, chtopolozhitelny saralazin ефект се появява само priiskhodno AII високо ниво и обратно, когато ОССЗ на наркотици nizkoyaktivnosti биха могли да подобрят кръвно налягане istimulirovat алдостерон синтез (J.Brown isoavt. 1975-1976). И накрая, на трето място, в клиниката са АСЕ-инхибитори (АСЕ инхибитори), блокери на ангиотензин II, синтез и проблемът изглежда reshennoy.Tak не saralazin стане на наркотици, както и цялата посока bylootbrosheno преди. Само в началото на 90-те години sinteznepeptidnyh ангиотензин рецепторни антагонисти (ARA) с продължително действие и primenyaemyhperoralno, подновен интерес perspektivnomuvidu на лечение (Timmermann и сътр., 1991).
IAPFpokazana приложение точка номер 2 на фиг. 1. Тези лекарства са първите 70 (първия АСЕ инхибитор се изолира тепротид izyada змия zhararaki) и в продължение на 25 години персонифицирани soboynaibolee най-добрият начин за блокиране на RAAS активност prilechenii хипертония, хронична сърдечна недостатъчност, инфаркт на миокарда (РКС) и бъбречна недостатъчност DLZH. Както vidnona Фиг. 1, за дълго време се е смятало, че АСЕ инхибитори mogutblokirovat AII синтез, и, съответно, неговите deystvie.Odnako допълнителни проучвания
ОССЗ са показали, че това sistemaustroena много по-трудно (вж. Фиг. 2). Както може да се види, vsinteze AII включващи различни fermentnyesistemy, много от които (т.нар neAPF-зависим път на синтез на ангиотензин II) не се контролират IAPF.Poetomu в 90-те години, стана ясно, че АСЕ инхибитори не блокират образуването на ангиотензин II sposobnypolnostyu и активност на ОССЗ при пациенти със сърдечно-съдови заболявания. Adopolnitelnoe ефект на АСЕ инхибитори на kininazu II, chtopozvolyaet предотврати повреда на брадикинин и uvelichivatsoderzhanie азотен оксид и простациклин, kromepolozhitelnogo орган действие inekotorymi изпълнен с усложнения (например развитие кашлица).
И накрая, chetvertoyvozmozhnostyu ОССЗ блокада е ispolzovanieingibitorov ренин (показан на фигура 1 на фиг. 1) .Все пак, въпреки всички интереса и perspektivnosttakogo подход, трябва да се признае, че за тест polnomasshtabnyhklinicheskih но достатъчно далеч.

Diskussii90 на: АСЕ инхибитори или ангиотензин II
1) Теория
Трябва да се отбележи, че през 90-godydiskussii основно вървеше, за което на два gruppblokatorov ОССЗ има своите предимства: horoshozarekomendovavshie се ACEI или бързо poyavivshiesyav клиника нова непептидилов АРА II. Към момента chetkopredstavlyat разлики между тези gruppamilekarstv, все още трябва да бъдат изяснени neskolkoteoreticheskih позиции.
Всеки хормон в тялото (и AIIne изключение) упражнява своите ефекти cherezspetsialnye рецептори. Сега се оказа, че типа рецептори imeetsyaneskolko да AII (при merechetyre). В момента изяснена ролята на двама от тях е първи (AP1) и второ (AP2) типове. Както Фигура vidnona. 2, тяхната роля противоположна по много начини. Ако cherezAR1 изпълнява всички основни физиологичен (неблагоприятно при хипертония, сърдечна недостатъчност и DLZH) АП ефекти, вазоконстрикция, клетъчна пролиферация и целевата remodelirovanieorganov, антидиурезата, sintezaneyrogormonov стимулация, ефектът на втори тип рецептор, от друга страна, може да се определи бариерните свойства на zheAII. Това самозащита на организма, което е характерно за повечето dlyafunktsionirovaniya неврохормонални системи.
Osobennostsituatsii че АСЕ инхибитори не само polnostyublokiruyut AII синтез, но те не са избирателно намаляват egovliyanie за всички видове рецептори, т.е. и лошо, и horoshieeffekty ОССЗ. Същото важи и за първи АРА IIsaralazinu, които споменахме по-горе. Sintezirovannyezhe началото на 90-те години непептиден ARA II obladayutsvoystvom високо селективен блокиране само първите tipangiotenzinovyh рецептори. Както се вижда на фиг. 3, един izsovremennyh ARA II валсартан вече много malenkoykontsentratsii (2.3 нмола) блокира свързването с рецепторите mechennogo125J саралазин първи тип (оставени chastris. 3). В същото време втората рецепторна блокада tipanachinaet прояви само слабо 14,5mkmol концентрация, т.е. 65 000 пъти по-голяма (дясната страна на фиг. 3) .За сравнение показва обратния ефект selektivnogoblokatora АР2 (CGP12112B). Това води целенасочена vysokayaselektivnost blokadunegativnyh Гарнитура ОССЗ действието и стимулиране vozmozhnyhzaschitnyh АП свойства, характерни за валсартан andother модерен АРА II.
Ето защо, ако сравните teoreticheskieeffekty ACEI и ARA II на, може да се идентифицира suschestvennyerazlichiya (табл. 1).
Както можете да видите, трябва да се прецени какво е най-добре - boleepolnaya блокада на ОССЗ използване АРА II или boleeraznostoronnee, но не такъв изразен ефект на АСЕ-инхибитори Kaknau ОССЗ и каликреин-кинин система. Болни, теоретично, ARA II може да има по-малко chislopobochnyh ефекти, отколкото АСЕ инхибитори. Въпреки това, kakhorosho знаете, на практика е единственият kriteriemistiny.
2) Практика. Какви са предимствата ARAII?
Ефикасността II ARA и в изследваната AH, все още в CHF в плацебо-контролирани проучвания и vsravnenii с други лекарства (vchastnosti с АСЕ).
За ARA II характеристика dozozavisimyygipotenzivny стабилен ефект. Така, валсартан vdozah последователно 10, 20, 40, 80, 160 и 320 мг, намалява кръвното налягане от 1,3 / 0,8- 5,5 / 2,8- 6,2 / 2,6- 6,6 / 3,9-8,0 / 5,1- 9,0 / 6,4 мм живачен стълб. Член съответно dlyasistolicheskogo и диастоличното кръвно налягане. Значително намаляване ADnablyudaetsya започвайки от дози от 80 мг валсартан.Този ефект продължава с дни posleodnokratnogo приемната и с неотслабваща сила по време на две letnepreryvnoy терапия. При наблюдението на 60000 bolnyhchislo-ниска стабилна налягане достига 90%.
много важен валсартан предимство е, неговите prostayafarmakokinetika и фармакодинамиката позволяващи успешно ilegko присвояване в реално klinicheskoypraktike.

• Валсартан е самото лекарство, т.е. Здрав метаболитна трансформация в черния дроб.
• Horoshovsasyvaetsya, максималната концентрация постига cherez2-4 часа.
• Periodpoluvyvedeniya е 9 часа.
• Екскрецията е основно cherezzheludochno тракт (70%) и по-малко от бъбреците (30%), което дава възможност за безопасно предпише preparatpatsientam с бъбречна недостатъчност и pozhilymbolnym.
• Съобщение sbelkami е 94-97%, което е добре pozvolyaetvalsartanu действие на ниво тъкан iokazyvat орган действие.

най-много съществена разлика АРА II (по-специално, валсартан) е isklyuchitelnyyprofil сигурност, а не да се прави разлика тези лекарства otplatsebo. По този начин, в изследването на повече 2300patsientov третира валсартан брой pobochnyhreaktsy беше 15.7% (кашлица - 0.8%) protiv14,5% в групата на плацебо (кашлица - 0.7%). Otmenapreparata, защото на сериозни нежелани реакции sostavila2,4% валсартан при лечение, в сравнение с 4,1% през gruppeplatsebo. Нещо повече, с увеличаващи се дози до 320 mgchastota странични реакции не падне.
Важно е, че АРА II otlichnoperenosyat пациенти със съпътстващи лекарства за диабет намалява протеинурията. В pryamomsravnenii валсартан надмина по този показател IAPFkaptopril. И уникалните свойства на валсартан mozhnoschitat няма отрицателен ефект върху потентността. Както е добре известно, този страничен ефект е един от glavnyhprichin непридържане на хипертония мъже dlitelnoygipotenzivnoy терапия. В сляп, perekrestnomsravnitelnom проучване с атенолол uluchshenieseksualnoy дейност на хипертония мъже prinimavshihvalsartan е доказано.
В dvuhissledovaniyah валсартан на хипертония лечение с napryamuyusravnivalsya АСЕ инхибитор еналаприл (Mallion и сътр., 1997) ilizinoprilom (черен и сътр., 1997).
Хипотензивен ефект на АСЕ инхибитори и ARA IIb двете Resea