Onkologiya-

B.P.Kopnin

Руската Cancer Research Center. Блохин RAM памети, Москва

източник RosOncoWeb.Ru

01 0203 04
7. Ролята на онкогени и тумор супресор в neoplasticheskihkletok на обезсмъртяване

За да се образува един клетъчни предшественици първия тумор и след това и метастази, много голям брой клетки изисква deleniy.Mezhdu е добре известно, че има механизъм ogranichivayuschiychislo разделения повечето нормални клетки (умишлено isklyucheniesostavlyayut стволови клетки). Така, в ин витро човешки епителни клетки култури fibroblastyi след 50-60 отделения (така наречените"брой Hayflick") Постоянно спря G1-iliG2 фази на клетъчния цикъл [198] (това явление се нарича"за деление стареене") (Cm. Отзива [199-202]). Vosnove експлоатация на такава изброимо неограничаващ механизъм е progressivnoeukorochenie теломерната дължина, в резултат на непълно репликация kontsevyhuchastkov хромозоми във всяка от митотични цикли [203-205]. Posuschestvuyuschim идеи obuslovlenaobrazovaniem спират клетъчния цикъл "лепкав" хромозома завърши че vyzyvaetih съединение и започване на реакции, подобни на тези, наблюдавани в deystviiDNK-увреждащи средства [200]. Въпреки това, в клетки с активен ензим telomerazoy- извършване удължение де ново теломерна povtorovDNK, или активиране на друг, така наречените "alternativnyhmehanizmov удължаване на теломерите"Въз основа по-специално на техните сайтове naneretsiproknoy рекомбинация [206.207] може proiskhoditotmena ограничения по отношение на броя на деленията - "обезсмъртяване"(Придобиване на безсмъртие) [201,202,208,209]. Този svidetelstvuyutdve група факти: а) за разлика от нормалните тъканни клетки повечето тумори chelovekav като стволови клетки, telomerazaaktivna [201,208-210], и б) на векторите на трансдукция ekspressiruyuschihkataliticheskuyu субединица на теломеразата (TERT), повишава prodolzhitelnostzhizni normalnyx някои човешки клетки krayneymere на линия за още 20 деления [211.212].

Наскоро открихме, че активността на теломераза kontroliruetsyaonkobelkom Мус, ген транскрипция повишаване TERT [212] - субединица, който определя нивото на експресия на ензимната активност в normalnyhkletkah [211,212]. Интересното е, че редица други клетъчни и virusnyhonkobelkov (активиран Ras, MDM2, циклин D1, Cdc25A, Е7 HPV) не активира теломераза [212], като има предвид, Е6 HPV16 има takoysposobnostyu [213], и е свързан точно с sposobnostyuetogo вирусен протеин за увеличаване на експресията на Мус [212]. Възможно е, че теломеразната активиране на лимфоцити, стимулирани с митогени, както и в пролиферативни космените фоликули и зони kishechnyhkript (вж. Преглед [209]) се дължи на експресията него belkaMyc [212]. (Отбележете, че в култури от пролифериращи normalnyhkletok теломераза обикновено неактивен [201,210]).

Въпреки това, само един механизъм за активиране възпрепятстват ukorocheniyutelomer очевидно не са достатъчни за обезсмъртяване kletok.Tak, трансдукция или трет Е6, премахване на ограничаване на броя kletochnyhdeleny в някои клетъчни линии обаче не води kimmortalizatsii фибробластен IMR-90 [212], кератиноцити и epitelialnyhkletok гърдата [214], въпреки че ги кара aktivatsiyutelomerazy и теломерите удължение. Обезсмъртяване такива kletkahnastupaet само ако допълнителната инактивирането на туморен супресор функция opredelennyhopuholevyh [201]. Освен това, за различни видове kletoktrebuetsya очевидно, инактивиране на различни филтри [208] .tak в човешки млечните епителни клетки и кератиноцити zhelezyimmortalizatsiya наблюдавани с трансдукция и TERT odnovremennoyinaktivatsii или PRB, или p16INK4a, докато елиминиране r53ili p19ARF не причини такъв ефект [214 ]. От друга страна, в миши клетки, повечето от които за разлика chelovecheskihtelomeraza конститутивно активиран [215] до обезсмъртяване обикновено води до точно инактивирането на р53 и p19ARF (вж. Преглед [13]), въпреки че преждевременно стареене него (между другото, като в chelovecheskihkletkah) може да бъде причинено от повишена активност на всеки от upomyanutyhopuholevyh супресор - р53, p19ARF, p16INK4a, PRB, и takzhep21WAF1 [216-219].

Конститутивно активиране на теломераза в много видове мишка и normalnyhkletok по-голям първоначален размер на теломерите (20 хиляди. Parosnovany (KB), докато в човешки клетки kolebletsyaot дължина от 5 до 15 кб) може да обясни увеличава способността myshinyhkletok обезсмъртени и трансформиран от razlichnyhkantserogennyh фактори. Въз основа на това, че е вероятно, че стволови клетки пролифериращи, което също konstitutivnoaktivirovana теломеразата може да бъде повече от differentsirovannyekletki, при спазване на неопластичен трансформация.

Наскоро възможност за широко ispolzovaniyapotentsialnyh инхибитори на теломераза за туморна терапия. Odnakoseriya работа с трансгенни мишки, които са били нокаутиран genRNK подразделение на теломеразата, доведе до неочаквани резултати, stavyaschiepod разпитан този метод на лечение (вж. Прегледът [219]). Както е известно в репликация или стареене, има две фази: т.нар "ranniykrizis" (Асоциирани с активиране на р53 и / или Cdk инхибитори, може би в отговор на теломер скъсяване на определена критична razmeraili други сигнали) и така наречените "geneticheskayakatastrofa" (Очевидно е, че в резултат на пълна дисфункция на теломерите на хромозомите слепват). Установено е, че обезвреждането на р53 (имайте предвид, че това е характерно за много различни тумори)"рано криза"Въпреки "нокаут" telomerazyi скъсяване на теломерите, не се наблюдава. В същото време blokirovanietelomerazy в тези клетки допълнително увеличава geneticheskuyunestabilnost. В този случай, "генетична катастрофа" VTAK клетки (поне миши) не се среща, защото вероятно включва алтернативни механизми за удължаване telomer.V резултат теломеразен ген инактивиране при мишки (конвенционални или в допълнителна нокаут р53 ген) не води до predotvrascheniyurazvitiya тумори, и да се увеличи тяхната честота на поява на [ 219]. В същото време, нокаутирани мишки тумор supressoraInk4a на допълнителна теломеразен ген нокаут nabyudalos snizheniechastoty на тумори. В тази връзка, е възможно chtoblokirovanie теломераза може да осигури терапевтична effektv срещу определени тумори, по-специално консервирани funktsiyur53 [219].

8. онкогени, туморни супресори и разстройства на клетъчна диференциация

Нарушенията на клетъчна диференциация - характерна черта opuholevyhkletok широко използвани за диагностика на тумори. Osobennoyarko тя се проявява в хематологични злокачествени заболявания обикновено predstavlyayuschihsoboy клетъчни клонове, като че ли "замръзнал" iliinoy на сцената на зреене. Общоприето е изглед soglasnokotoromu малък зрялост на левкемични клетки не се sledstviemdedifferentsirovki зрели клетки, подложени на neoplasticheskuyutransformatsiyu и отразява техния произход от незрели клетки, които процеси се допълнително блокирани диференциация (фигура 9). Тази разпоредба е била много силна експериментални доказателства: трансфукцията на химеричния ген PML / рядка като inekotoryh други онкогени (MYC, докато проба, V-ЕРБА), незрели gemopoeticheskiekletki получател действително да загубите възможността да (си образование завършва otvetstvennoza развитие на остра промиелоцитна левкемия, Таблица 1). differentsirovatsyapod излагане на ретинова киселина, andother специфични цитокини индуктори на съзряване [76,220-222]. Интересно е, че експресията на протеин PML на / RARA mieloidnoydifferentsirovke не само предотвратява, но и мегакариоцитното диференциране indutsiruemoyv съответните прогенитори тромбопоетин [222].

Фиг. 9. модели, обясняващи произхода на неопластични клетки iznezrelyh определен етап на диференциация, в kotoryhlibo запазва или блокира способността за допълнително зреене (обяснение в текста)

Трябва да се отбележи обаче, че диференцирането на спирката не е достатъчно, за да се развие левкемия. Това е видно по-специално totfakt че онкоген V-Erba (кодира преоборудвани ядрената retseptortireoidnyh хормони имат доминантен негативен ефект), чрез свързване към специфични чувствителни елементи на редица гени, напълно блокира образуването на червени кръвни клетки от еритробласти, но въпреки това не предизвиква развитие еритробластоза. Това само в случай на едновременно стимулиране proliferatsiieritroblastov zabolevanievoznikaet причинени от, например, тези допълнителни онкогени ekspressieyv задействат Ras-Raf-MAP киназни каскади и / iliaktivatsiyu АР-1 [220] транскрипционни комплекси.

Освен това, диференциращия блок - не е предпоставка dlyaopuholevogo растеж, дори в случай на левкемия. Така, хронична mieloidnyyleykoz е резултат от хромозомна транслокация в nezreloynekommitirovannoy клетка води до експресия в него himernogobelka p210BCR / ABL. Експресията на този протеин стимулира proliferatsiyui инхибира апоптоза (вж. Стъпка 2), което води до увеличаване на броя на (понякога значително) mielodnyh напълно зрели клетки. Интересното е, че потомството на предшественици-клетъчна левкемия, заедно с mieloidnymimogut бъдат зрели клетки на други редове на диференциация в chastnostilimfotsity и хистиоцити [223,224]. В същото време трябва да се подчертае, че хронична миелогенна левкемия, а потоци dobrokachestvennoi придобива истински злокачественост само kogdav резултат на допълнителна генетична промяна настъпва клонинг, в която диференциация е блокиран (т.нар "blastnyykriz").

Поддържането на способността за диференциране наблюдаваната в mnogihsolidnyh тумори, за разлика от съзряването на левкемия kletokne предотвратява придобиването на злокачествен фенотип. Primeramietogo може да служи keratinizing плоскоклетъчен рак на кожата ivysokodifferentsirovannye аденокарцином на дебелото черво случва, вероятно или от така наречените "усилвателна" клетки (потомци на стволови клетки, които са разделени на няколко пъти и след това се диференцират) или от извършените незрели клетки [225]. Трябва да се подчертае, че произходът на незрели kletokne противоречи на идеята, че туморните клетки могат да претърпят известно hodeprogressii дедиференциация, загуба главно тези маркери за диференциация прикрепени клетки otsutstviekotoryh селективни предимства (steroidnyhgormonov рецептори в рак на гърдата и др.). От друга страна, имайте предвид kakspravedlivo G.I.Abelev S.Sell и [226], общите poteripriznakov тъкани аксесоари в тумори почти nikogdane наблюдавани, вероятно поради harakteromekspressii тъканно-специфичен някои от онкогени или други гени funktsionirovaniekotoryh необходимо за поддържане на неопластична трансформация.

При експресията на онкогени способни да блокират процесите на диференциация, активирането на туморен супресор на обратно, може да indutsirovatsozrevanie клетки. Така, интензитетът на описания В-клетка, еритроцитния, enterotsitarnoy, епидермален и мускулна drugihdifferentsirovok броя на р53 [227-230], p21WAF1 [231-234] и PRB [235]. Предполага се, че стимулирането на супресорната belkamidifferentsirovki свързани предимно за тяхната способност vyzyvatostanovku клетъчния цикъл в G0 / G1, което е необходимо usloviemdlya узряване на много видове клетки [236]. Въпреки това, не isklyuchenavovlechennost и всички допълнителни механизми. По този начин, р53 kaktranskriptsionny фактор може да активира експресията на гени produktykotoryh включва набор от един или друг специфичен диференциация.

Човек би се предположи, че действията на онкогени на differentsirovkutakzhe е главно поради промени в регулацията на клетъчните proliferatsii.Odnako ефекти, причинени от тях не са толкова категоричен. На първо място, следва да се отбележи, че те са силно зависими от prinadlezhnostikletok на тъкан. Известно е, че активиран Ras или Myc stimuliruyutproliferatsiyu и да причини диференциращия блок в много видове kletok.Odnako monoblastah в тяхната експресия води до инхибиране на стимулация преход razmnozheniyai в моноцити [237]. Съставна ekspressiyaMyc насърчава трансгенни животни и терминал differentsirovkukeratinotsitov чрез стимулиране разделянето и предаването на стволови клетки"усилване" [225].

Второ, механизмите на действие на онкогени на диференциацията на неизчерпателен, очевидно, техния ефект върху пролиферацията. Например, Spi1 (PU.1) - член на семейство на транскрипционни фактори Ets - prinadlezhitk категория т.нар "гени управители" ("mastergenes") Диференциацията регулиране на генната активност bolshogonabora, определяне sozrevaniekletok ангажимент произход и по-нататък в двете посоки. Spi1 активност otvetstvennayakstati и подтискане активиране на пролиферация на p21WAF1 deystviirazlichnyh диференциация стимул [238] предопределя mieloidnuyudifferentsirovku клетки и нарушаване на функцията на този протеин в nekommitirovannyhgemopoeticheskih клетки води до еритролевкемия развитие [76] онкопротеини действие .Leykozogennoe Myb, причинявайки блок диференциация на незрели миелоидни клетки дължи очевидно да razobscheniemmehanizmov регулиране на клетъчната пролиферация и експресия на протеини в него gruppydifferentsirovochnyh. Протоонкоген продукт Myb, yavlyayastranskriptsionnym фактор, който директно активира transkriptsiyugenov миелопероксидаза, неутрофилна еластаза, CD34, CD13 и т.н. [76,221]. Въпреки това, неговите производни, в резултат на онкогенни perestroekutrachivayut такава функция, като същевременно се поддържа antiapoptoticheskieaktivnosti (протеин-Myb трансактивира с BCL2 ген) и sposobnostpromotirovat влизане в S-фаза [221].

В заключение на този раздел, трябва да се отбележи, че механизмите на диференциация regulyatsiikletochnoy са малко проучени aspektomdeystviya онкогени и тумор супресори. Вероятно в blizhayshiegody този проблем ще бъде да се привлекат най-близкото vnimanieissledovateley.

Заключение.

По този начин, карциногенеза - многостепенен процес mutatsiyi друга натрупване на генетични промени, водещи до смущения regulyatsiikletochnogo цикъл, апоптоза, диференциация, morfogeneticheskihreaktsy клетки, и вероятно в неефективна funktsionirovaniyufaktorov специфично и неспецифично protivoopuholevogoimmuniteta. Ключова роля в появата на тези свойства neoplasticheskoykletki играе дисфункция на подтискане на тумор и protoonkogenov.Issledovaniya последните години са идентифицирани signalnyeputi контролира по-голямата част от тези гени. Установено е от тези chtomnogie регулират активността на същите пътища за сигнализиране raznyhetazhah. Установено е също така, че някои от начините takihsignalnyh едновременно участват в регулацията на физиологични процеси neskolkihvazhneyshih. Например, активирането на Raf-MAPkinaznogo каскада не само стимулира влизане в S-фаза, но vyzyvaetizmeneniya форма и мотилитета на клетките, и в някои kletochnyhkontekstah - а също и потискане на апоптоза. От друга страна, produktynekotoryh на протоонкогените и туморен супресор yavlyayutsyamestami пресичане на различни сигнални пътища. По този начин, р53 aktiviruyasv отговор на различни вредни, стрес и normalnyeregulyatornye излагане взаимодейства с различни mishenyamii контрол апоптоза и стимулиране на клетъчния цикъл, stabilnostgenoma морфогенни реакции и клетъчна диференциация. BelkiRas активиране на техните целеви - Raf, PI3K, RalGDS, klyuchevuyurol играят в регулацията на разделяне, оцеляването и диференциацията на клетки, техните взаимодействия с извънклетъчния матрикс и придвижване. Otsyudastanovitsya разбираемо честа поява на промени в генната р53 IRAs в различни тумори - техните мутации позволяват zaodin стъпка за преодоляване на няколко важни етапи от развитието на тумора на неопластична клетка за получаване на няколко желани свойства.

В същото време, за редица тумори и особено dlyaleykozov, характеризиращ генетична промяна, настъпваща tolkopri това заболяване. Те включват предимно hromosomnyetranslokatsii, които се движат прото-онкогени и / или туморен супресор друго място на генома. Спецификата на тези промени се обяснява, както изглежда, по три основни причини. Първо, в opredelennyhtipah клетки може да бъде значително повишена вероятност nekotoryhgeneticheskih пренареждане. По този начин, по време на диференциацията на В limfotsitovproiskhodit програмиран ген прегрупиране грешка immunoglobulinov.Zakonomernoy такива преустройства са хромозомни транслокации, свързващи имуноглобулинови гени протоонкоген MYC, soderzhaschimv включващи специфични сигнални последователности kotoryeraspoznayutsya рекомбиназа genovimmunoglobulinov извършващи прегрупиране. Естествено е да се предположи, че в predshestvennikahV лимфоцити като преместване уврежда нормалната regulyatsiyubelka Мус, срещат по-често в сравнение с други мутации, водещи до skhodnymbiologicheskim последици. Второ, експресията на тъканно-специфичен или mogutbyt ефект на някои онкогени / opuholevyhsupressorov. И, трето, за придобиване на злокачествени видове fenotiparaznye клетъчни може да изисква неравни комплекти biologicheskihsvoystv. Например, за хематопоетични клетки в сравнение с kletkamidrugih тъкан показва по-малко значително takihpriznakov придобиване, загуба на контактно инхибиране и възпроизвеждане lokomotornyyfenotip. Решаващо за тяхното злокачествена трансформация, са очевидно, стимулиране на клетъчна пролиферация, инхибиране на апоптоза и диференциация blokirovaniespetsificheskoy. Следователно, разработването на селективни стойност gemoblastozovosoboy очевидно регулиране tipaPML / RARA, способен директно придават някои видове клетки etitri важни свойства.

Въпреки постигнатия напредък през последните години, значително progressv разбиране на основните механизми на канцерогенезата, много въпроси ostayutsyaneyasnymi. Сред тях, заемат важно място механизми tkanespetsificheskogodeystviya онкогени и потисници на тумори. Човек би могъл да мисля chtoissledovanie този проблем ще бъде в близко бъдеще една от naiboleeburno развиващите се области на онкологията.

Позоваването

1. Bishop, J.M. (1991) Cell, 64, 235-248.

2. Levine, A. J. (1993) Annu. Rev. Biochem., 62, 623-651.

3. зайци, Т.Н. (1994) Nature, 72, 143-149.

4. Уайнбърг, R.A. (1995) Ann. N.Y. Акад. Sci., 758, 331-338.

5. Hunter, Т. (1997) Cell, 88, 333-346.

6. Hooper, M.L. (1998) EMBO J., 17, 6783-6789.

7. Dyson, N., Buchkovich, К., Уайт, P., и Harlow, Е. (1989) принцеса Takamatsu Symp., 20, 191-198.

8. Sugden, В. (1993) Trends Biochem. Sci., 18, 233-235.

9. Hoppe-Seyler, F., и Butz K. (1995) J. Mol. Med., 73, 529-538.

10. Flint, J., и Shenk, Т. (1997) Annu. Rev. Ген Жене., 31, 177-212.

11. Scarpa, A., и Tognon, М. (1998) Int. J. Mol. Med., 1, 1011-1023.

12. Sanchez-Garcia, I. (1997) Annu.Rev.Genet., 31, 429-453.

13. Sherr, C.J. (1998) Genes Dev., 12, 2984-2991.

14. Prives, В. (1998) Cell, 95, 5-8.

15. Ruas, М., и Peters, G. (1998) Biochim. Biophys. Acta, 1378, F115-F177.

16. Морган, Д.О. (1997) Annu.Rev.Cell Dev. Biol., 13, 261-291.

17. Mittnacht, S. (1998) Curr. Opin. Жене. Dev., 8, 21-27.

18. Helin, K. (1998) Curr. Opin. Жене. Dev., 8, 28-35.

19. Портър, А.С., а Vaillancourt, R.R. (1998) Oncogene, 17,1343-1352.

20. Кембъл, S.L., Khosravi-Far, R., Rossman, К. L., Кларк, G.J. и Der С. Дж (1998) Oncogene, 17, 1395-1414.

21. Pawson, Т., и Saxton, Т. (1999) Cell, 97, 675-678.

22. Dhanasekaran Н., и Reddy, Е.Р. (1998) Oncogene, 17, 144-1455.

23. Galaktionov, К., Chen, X. и бряг, D. (1996) Nature, 382,511-517.

24. Alevizopoulos, К., Vlach, J., Hennecke, S., и Амати, В. (1997) EMBO J., 17, 5322-5333.

25. Fashini, L.M., а Пен, L.Z. (1998) FASEB J., 12, 633-651.

26. Dang, C.V. (1999) Mol.Cell.Biol., 19, 1-11.

27. Шер, С. Дж (1996) Science, 274, 1672-1677.

28. Giaccia, A.J. и Kastan, М.В. (1998) Genes Dev., 12, 2973-2983.

29. Maheswaran, S., Енглерт, С, Бенет, P., Heinrich, G., andHaber, D.A. (1995) Genes Dev., 9, 2143-2156.

30. Оучи, Т., Monteiro, A.N.A. Август, A., Ааронсън, S.A. и Hanafusa, Н. (1998) Proc.Natl.Acad. Sci.USA, 95, 2302-2306.

31. Zhang, H., Somasundaram, К., Peng, Y., Тиен, Н., Zhang, H., Bi, D., Weber, B.L., и El-Deiry, W.S. (1998) Oncogene, 16, 1713-1721.

32. Garkavtsev, И., Grigorian между другото, Ossovskaya, V.S., Чернов, M.V., И Гудков, A.V. (1998) Nature, 391, 295-298.

33. Енглерт, С, Maheswaran, S., Garvin, A.J., Kreidberg J., и Haber, D.A. (1997) Cancer Res., 57, 1429-1434.

34. Datto, М.В., HU, п.п., Kowalik, T.F., Инглинг, J., и Wang, X.F. (1997) Mol. Cell. Biol., 17, 2030-2037.

35. Grau, A.M., Zhang, L., Wang, W., Ruan, S., Evans, D.B., Abbruzzese, J.L., Zhang, W. и Chiao, P.J. (1997) Cancer Res., 57, 3929-3934.

36. Miyazaki, М., Ohashi, R., Tsuji, Т., Mihara, К., Gohda, Е., и Namba, М. (1997) Biochem. Biophys. Res. Commun., 246, 873-880.

37. Massague, J., и Полякът, K. (1995) Curr. Opin. Жене. Dev., 5, 91-96.

38. Sun, P., Dong, P., Dai, К., Hannon, G.J., и бряг, D. (1998) .Science, 282, 2270-2272.

39. Xiao, Z.X., Chen, J., Levine, A.J., Modjtahedi, N., Xing, J., продавачи, W.R., и Livingston, D.M. (1995). Nature, 375, 694-698.

40. Derynck, R., Zhang, Y., и Feng, X.-H. (1998) Cell, 95,737-740.

41. Kretzschmar, М., и Massague, J. (1998) Curr. Opin. Genet.Dev., 8, 103-111.

42. кюлчета, L.C. и Levine, A.J. (1998) Curr. Opin. Oncol., 10, 81-87.

43. Tetsu, О., и McCormick, F. (1999) Nature, 398, 422-426

44. Той, T.-C., Sparks, AB, Rago, С, Hermeking, Н., Zawel, L., Da разходите, на LT, Morin, PJ, Vogestein, В., и Kinzler KW (1998) Наука, 281, 1509-1512.

45. Rubinfeld, В., Robbins, P., El-Gamil, М., Albert, I., Porfiri, Е., И Polakis, P. (1997) Science, 275, 1790-1792.

46. ​​Polakis, P. (1997) Biochim.Biophys. Acta, 1332, F127-F147.

47. Morin, P.J., Sparks, А.В., Korinek, V., Barker, N., Clevers, Н., Vogelstein, В., и Kinzler, K.W. (1997) Science, 275, 1787-1790.

48. Willert, К., и Nusse, R. (1998) Curr. Opin. Жене. Dev., 8, 95-102.

49. Зелен, D.R. (1998) Cell, 94, 695-698.

50. Evan, G., и Littlewood, Т. (1998) Science, 281, 1317-1322.

51. Dragovich, Т., Rudin, С. М., и Thompson, С.В. (1998) Oncogene, 17, 3207-3213.

52. Nunez, G., Бенедикт, М.А., HU, Y., и Inohara, N. (1998) Oncogene, 17, 3237-3245.

53. Adams, J.M. и Cory, S. (1998) Science, 281, 1322-1326.

54. Чао, D.T. и Korsmeyer, S.J. (1998) Annu. Rev. Immunol., 16, 395-419.

55. Рийд, Дж.К (1998) Oncogene, 17, 3225-3236.

56. Agarwal, M.L., Taylor, W.R., Chernov, M.V., Чернова, O.B. и Старк, G.R. (1998) J. Biol., 273, 1-4.

57. Amundson, С.А., Майърс, T.G. и Fornace, A.J.Jr. (1998) Oncogene, 17, 3287-3299.

58. Никифоров, М.А., Hagen, К., Ossovskaya, V.S., Connor, T.M.F., Lowe, S.W., Deichman, G.I., и Гудков, A. (1996) Oncogene, 13,1709-1719.

59. Ko, L.J., и Prives, В. (1996) Genes Dev., 10, 1054-1072.

60. Полякът, К., Xia, Y., Zweller, J.L., Kinzler, K.W., и Vogelstein, В. (1997) Nature, 389, 300-306.

61. Wu, G.S., Burns, T.F., McDonald, E.R. III, Jiang, W., Meng, R., Krantz, ID, Као, G., Gan, DD, Zhou, JY, Muschel, R., Hamilton, SR, Spinner, NB, Markowitz, S., Wu, G ., и El-Deiry, WS (1997) Nat. Ген Жене., 17, 141-143.

62. Sheikh, M.S., Burns, T.F., Huang, Y., Wu, G.S., Amundson, S., Brooks, K.S., Fornace, A.J. Младши, и ел-Deiry, W.S. (1998) Cancer Res., 58, 1593-1598.

63. надолу, J. (1998) Curr. Opin. Жене. Dev., 8, 49-54.

64. Jarpe, MB, Widmann, С, Knall, С, Schlesinger, TK, Gibson, S., Yujiri, Т., Fanger, GR, Gelfand, EW и Johnson, GL (1998) Oncogene, 17, 1475 -1482.

65. Кхваджа, А. (1999) Nature, 401, 33-34.

66. Lacasse, Е.С., Baird, S., Korneluk, R.G., и MacKenzie, А.Е. (1998) Oncogene, 17, 3247-3259.

67. Wang, C.Y., Guttridge, окръг Колумбия, Mayo, М.Т., и Болдуин, A.S.Jr. (1999) Mol. Cell. Biol., 19, 5923-5929

68. Marsh, DJ, Coulon, V., Lunetta, KL, Rocca-Serra, P., Dahia, PL, Zheng, Z., Liaw, D., Caron, S., Duboue, В., Lin, AY, Richardson, AL, Bonnetblanc, JM, Bressieux, JM, Cabarrot-Moreau, A., Chompret, A., Demange, L., Eeles, RA, Yahanda, AM, Fearon, ER, Fricker, JP, Gorlin, RJ, Hodgson , SV, Huson, S., Lacombe, D., и Eng, В. (1998) Hum. Mol. Ген Жене., 7, 507-515.

69. Стамболич, V., Suzuki, A., де ла Pompa, J.L., Brothers, G.M., Mirtsos, С, Sasaki, T., Ruland, J., Penninger, J.M., Siderovski, D.P., И мак, T.W. (1998) Cell, 95, 29-39.

70. Gotoh, A., и Broxmeyer, Н.Е. (1997) Curr. Opin. Hematol., 4, 3-11.

71. Амаранте-Мендес, G.P., McGahon, A.J., Нишиока, W.K., Афар, Д.Е., Witte, O.N. и Грийн, D.R. (1998) Oncogene, 16, 1383-1390.

72. Kramer, A., Horner, S., Willer, A., Fruehauf, S., Hochhaus, A., Hallek, М., и Hehlmann, R. (1999) Proc.Natl.Acad.Sci.USA, 96, 2087-2092.

73. Ян, Z.M., Huang, Y., Ishiko, Т., Kharbanda, S., Weichselbaum, R., И Kufe, D. (1997) Proc. Natl. Акад. Sci. U S A, 94, 1437-1440.

74. Huang, Y., Yuan, Z.M., Ishiko, Т., Nakada, S., Utsugisawa, Т., Kato, Т., Kharbanda, S., и Kufe, D.W. (1997) Oncogene, 15,1947-1952.

75. Kharbanda, S., Yuan, Z.-M., Weichselbaum, R., и Kufe, D. (1998) Oncogene, 17, 3309-3318.

76. Tenen, D.G., Hromas, R., Licht, J.D., и Zhang, D.-E. (1997) Blood, 90, 489-519.

77. Quignon, F., DE Белс, F., Koken, М., Feunteun, J., Ameisen, J.C., и де В, Н. (1998) Nat. Ген Жене., 20, 259-265.

78. Wang, Z.G., Ruggero, D., Ronchetti, S., Zhong, S., Gaboli, М., Rivi, R., и Pandolfi, п.п. (1998) Nat. Ген Жене., 20, 266-272.

79. Wang, Z.G., Делва, L., Gaboli, М., Rivi, R., Giorgio, М., Cordon-Cardo, С, Grosveld, F., и Pandolfi, п.п. (1998) Science, 279, 1547-1551.

80. Клийвър, J.E. (1968) Nature, 218, 652-656.

81. Bol, SA, ван Steeg, Н., Jansen, JG, ван Oostrom, С, де Vries, A., де Groot, AJ, ЧЛЕНКИ, AD, Vrieling, Н., ван Зеландия, АА и Mullenders, LH (1998) Cancer Res., 58, 2850-2856.

82. De Vries, A., Dolle, ME, Broekhof, JL, Muller, JJ, Kroese, ED, ван Kreijl, CF, Capel, PJ, Vijg, J., и vanSteeg, Н. (1997) Carcinogenesis, 18, 2327-2332.

83. Lengauer, С, Kinzler, K.W., и Vogelstein, В. (1997) Nature, 396, 643-649.

84. Lynch, H.T., лимон, S.J., Кар, В., Франклин, В., Lynch, J.F., Watson, P., Tinley, S., Lerman, С и Carter, В. (1997) Cancer Epidemiol. Биомаркери Prev., 6, 987-991.

85. Lynch, H.T., Fusaro, R.M. и Линч, J.F. (1997) Ann. N.Y. Акад. Sci., 833, 1-28.

86. Angioli, R., Estape, R., Mason, М., и Peñalver, М. (1998) Int. J. Oncol., 12, 1029-1034.

87. Kolodner, R. (1996) Genes Dev., 10, 1433-1442.

88. Blackwood, М.А., и Вебер, B.L. (1998) J. Clin. Oncol., 16, 1969-1977.

89. Bertwistle, D., и Ashworth, A. (1998) Curr. Opin. Genet.Dev., 8, 14-20.

90. Marmorstein, L.Y., Оучи, Т., и Ааронсън, S.A. (1998) Proc, 95, 13869-13874.

91. Zhang, H., Tombline, G., и Weber, B.L. (1998) Cell, 92,433-436.

92. Wang, Q., Zhang, H., Kajino, К., и Greene, M.I. (1998) Oncogene, 17, 1939-1948.

93. Мъри, A.W. (1995) Curr. Opin. Жене. Dev., 5, 5-11.

94. Elledge, S.J. (1996) Science, 274, 1664-1672.

95. Murakami, Н., и Okayama, Н. (1997) Exp. Mol. Med., 29,1-11.

96. Павлович, ФРГ, Toczyski, D.P. и Хартуел Пламли (1997) Cell, 88, 315-322.

97. Lanni, J.S., и крикове, Т. (1998) Mol. Cell. Biol., 18, 1055-1064.

98. Sablina, A., Ilyinskaya, G., Rubtsova, S., Agapova, L., Chumakov, P., И Kopnin, В. (1998) J. Cell Science, 111, 977-984.

99. Хан, S. Н., и Вал, G.M. (1998) Cancer Res., 58, 396-401.

100. ди Леонардо, A., Linke, S.P., Clarkin, К., и Wahl, G.M. (1994) Genes Dev., 8, 2540-2551.

101. Linke, S.P., Clarkin, К., ди Леонардо, A., Tsou, A., andWahl, G.M. (1996) Genes Dev., 10, 934-947.

102. Agarwal, M.L., Agarwal, A., Taylor, W.R., Чернова, О., Sharma, Y., и Старк, G.R. (1998) Proc. Natl. Акад. Sci. U SA, 95, 14775-14780.

103. Taylor, W.R., Agarwal, М., Agarwal, A., Stacey, D.W., andStark, G.R. (1999) Oncogene, 18, 283-295.

104. Rudner, A. D., и Murray, A. W. (1996) Curr Opin Cell Biol.8, 773-80.

105. Cahill, D.P., Lengauer, С, Yu, J., Riggins, G.J., Willson, J.K.V., Markowitz, S.D., Kinzler, K.W., и Vogelstein, В. (1998) Nature, 392, 300-303.

106. Ор-Weaver, T.L., и Weinberg, R.A. (1998) Nature, 392,223-224.

107. Linke, S.P., Harris, т.т., Neugebauer, S., Clarkin, К., Шепърд, Н.М., Maneval, D.C., и Wahl, G.M. (1997) Oncogene, 15, 337-345.

108. Levine, A.J. (1997) Cell, 88, 323-331.

109. Фукасава, К., Choi, Т., Kuriyama, R., Rulong, S., и VandeWounde, G.F. (1996) Science, 271, 1744-1747.

110. Harvey, М., пясъци, А.Т., Weiss, R.S., Heig, М.Е., Wiseman, R.W., Пантазис, P., Clovanello, B.O., Tainsky, М.А., Bradley, A., И Donehower, L.A. (1993) Oncogene, v.8, 2456-2467.

111. Agapova, L.S., Ilyinskaya, G.V., Turovets, N.A., Ivanov, A.V., Chumakov, P.M., и Kopnin, т.к. (1996) Мут. Res., 354,129-138.

112. Фукасава, К., Wiener, F., Woud, G.F.V. и Mai, S. (1997) Oncogene, 15, 1295-1302.

113. Lee, J. М., Ейбръхамсън, L.A., Kandel, R., Donehower, L.A., и Bernstein, A. (1994) Oncogene, 9, 3731-3736.

114. Livingstone, L.R., White, A., Sprouse, J., Ливанос, Е., крикове, Т., и Tlsty, T.D. (1992) Cell, 70, 923-935.

115. Ин, Y., Tainsky, М.А., Bishoff, F.Z., силни, L.C., andWahl, G.M. (1992) Cell, 70, 937-948.

116. Елиас GV Pugacheva EN, сокове OI, PM Chumakov, Kopnin BP (1995) Genetics, 31, 622-627.

117. Agapova, L.S., Ivanov, A.V., Sablina, А.А., Kopnin, P. В., Sokova, O.I., Chumakov, P.M., и Kopnin, т.к. (1999) Oncogene, 18, 3135-3142.

118. YA Ровно (1998) Biochemistry, 63, 1204-1221.

119. Dietrich, С, Wallenfang, К., Oesch, F., и Wieser, R (1997) Oncogene, 15, 2743-2747.

120. Wieser, R.J., Faust, D., Dietrich, С и Oesch, F. (1999) Oncogene, 18, 277-281.

121. St Croix, Б., Шийхан, C, Рак, J.W., Florenes, Л.К., Slingerland, J. М. И Kerbel, Р.С. (1998) J. Cell. Biol., 142, 557-571.

122. Guilford, P., Hopkins, J., Harraway, J., McLeod, М., McLeod, N., Harawira, P., Taite, Н., Scoular, R., Miller, A., и Reeve, AE (1998) Nature, 392, 402-405.

123. Tlsty, T.D. (1998) Curr. Opin. Cell. Biol., 10, 647-653.

124. Rapp, L., и Chen, J.J. (1998) Biochim. Biophys. Acta, 1378, F1-F19.

125. Fang, F., Orend, G., Watanabe, N., Hunter, Т., и Ruoslahti, Е. (1996). Наука, 271, 499-502.

126. Кумар, С.С. (1998) Oncogene, 17, 1365-1374.

127. Wu, R.C., и Schonthal, А.Н. (1997) J. Biol. Chem., 14,29091-29098.

128. Kawada, М., Yamagoe, S., Murakami, Y., Suzuki, К., Mizuno, S., и Uehara, Y. (1997) Oncogene, 15, 629-637.

129. Tanimura, S., Chatani, Y., Hoshino, R., Sato, М., Watanabe, S., Kataoka, Т., Nakamura, Т., и Kohno, М. (1998) Oncogene ,, 17, 57-65.

130. Khwaja, A., Lehmann, К., Marte, В.М., и надолу, J. (1998) J. Biol.Chem., 273, 18793-18801.

131. Herrera, R (1998) J. Cell Sci., 111, 1039-1049.

132. Potempa, S., и Ридли, A.J. (1998) Mol. Biol. Cell., 9,2185-2200.

133. Taylor, G.A., Jeffers, М., Webb, С.Р., Koo, Н.М., Anver, М., Sekiguchi, К., и Vande Woude, G.F. (1998) Oncogene, 17,1179-1183.

134. Jeffers, М., Fiscella, М., Webb, С.Р., Anver, М., Koochekpour, S., И Vande Woude, G.F. (1998) Proc. Natl. Акад. Sci. U S A, 95, 14417-14422.

135. Anand-Apte, Б. и Zetter, В. (1997) стволови клетки, 15, 259-267.

136. Graf, К., Xi, X.P., Yang, D., Флек, Е., Hsueh, W.A., andLaw, R.E. (1997). Хипертония, 29, 334-339.

137. Адам, L., Vadlamudi, R., Kondapaka, S.B., Chernoff, J., Mendelsohn, J., и Kumar, R. (1998). J. Biol. Chem., 273, 28238-28246.

138. Choudhury, G.G., Karamitsos, С, Hernandez, J., Джентилини, A., Bardgette, J., и Abboud, Н.Е. (1997) Am.J. Physiol., 273,931-938.

139. Xie, Н., Pallero, МА, Gupta, К., Chang, P., фаянс, MF, Witke, W., Kwiatkowski, DJ, Lauffenburger, DA, Murphy-Ullrich, JE, и Wells, A. ( 1998) J. Cell Sci., 111, 615-624.

140. Gloushankova, N.A., Алиева, N.A., Krendel, M.F., Bonder, Е.М., Feder, Н. Н., Василиев, J.M. и Gelfand, I.M. (1997) Proc.Nalt. Акад. Sci. USA, 91, 8597-8601.

141. Gloushankova, N., Ossovskaya, V., Василиев, J., Chumakov, P., И Kopnin, В. (1997) Oncogene, 16, 536-539.

142. Serrano, М., Lin, A.W., McCurrach, М.Е., Beach, D., andLowe, S.W. (1997) Cell, 88, 593-602.

143. Zohn, I., Campbell, S., Khosravi-Far, R., Rossman, K.L., и Der, C.J. (1998) Oncogene, 17, 1415-1438.

144. Rodriguez-Viciana, P., Warne, Р.Н., Khwaja, A., Marte, В.М., Pappin, D., Das, P., Waterfield, M.D., Ридли, A., и надолу, J. (1997) Cell, 89, 457-467.

145. Той, Н., Watanabe, Т., Zhan, X., Huang, С, Schuuring, Е., Фуками, К., Takenawa, Т., Kumar, С.С., Simpson, R.J., и Maruta, Н. (1998) Mol. Cell. Biol., 18, 3829-3837.

146. Khosravi-Far, R., Solski, Р.А., Кларк, G.J., Kinch, M.S., и Der, C.J. (1995) Mol. Cell. Biol., 15, 6443-6453.

147. Khosravi-Far, R., White, М.А., Westwick, J.K., Solski, Р.А., Chrzanowska-Wodnicka, М., ван Aelst, L., Wigler, М.Н., и Der, C.J. (1996) Mol. Cell. Biol., 16, 3923-3933.

148. Okazaki, К., и Sagata, N. (1995) Oncogene, 10, 1149-1157.

149. Олдъм, S. М., Кларк, G.J., Gangarosa, L.M., Кофи R.J.Jr. и Der, С. Дж (1996) Proc. Natl. Акад. Sci. U S A 93, 6924-6928.

150. Greulich, Н., и Ериксън, R.L. (1998) J. Biol. Chem., 273,13280-13288.

151. Topol, L.Z., Marx, М., Calothy, G., и Blair, D.G. (1995) Cell растеж различават., 6, 27-38.

152. Van Aelst, L., и D`Souza-Schorey, В. (1997) Genes Dev., 11, 2295-2322.

153. Cobellis, G., Missero, С, и ди Лауро R. (1998) Oncogene, 17, 2047-2057.

154. Okuno, Н., Suzuki, Т., Yoshida, Т., Хашимото, Y., Curran, Т., И Iba, Н. (1991) Oncogene, 6, 1491-1497.

155. Ljungdahl, S., Линдер, S., Franzen, В., Binetruy, В., Ауер, G., И Shoshan, М.С. (1998) Cell растеж различават., 9, 565-573.

156. Dong, Z., Lavrovsky, V. и Колбърн, N.H. (1995) Carcinogenesis, 16, 749-756.

157. Malliri, A., Symons, М., Хенингън, R.F., Hurlstone, A.F., Lamb, R.F., Wheeler, Т., и Ozanne, B.W. (1998) J. Cell Biol., 143, 1087-1099.

158. Li, J., Hu, S.X., Perng, G.S., Zhou, Y., Xu, К., Zhang, С, Seigne, J., Бенедикт, W.F., и Xu, H.J. (1996) Oncogene, 13, 2379-2386.

159. Folkman, J. (1995) в молекулярната основа на рака (MendelsonJ., Howley P.M., Израел М.А. и Liotta L.A., EDS), W.B.SaundersPress, N.Y., pp.206-232.

160. Dameron, К.М., Volpert, O.V., Tainsky, М.А. и Bouck, N. (1994) Science, 265, 1582-1584.

161. Adolf, K.W., Лиска, D.J. и Bornstein, P. (1997) Gene, 193, 5-11.

162. Sugihara, Т., Kaul, S.C., Mitsui, Y., и Wadhwa, R. (1994) Biochim. Biophys. Acta, 1224, 365-370.

163. Mukhopadhyay, D., Тсьокас, L., и Sukhatme, V.P. (1995) Cancer Res., 55, 6161-6165.

164. Гребер, T.G., Osmanian, С, крикове, Т., Housman, D.E., Koch, С. J., Lowe, S., и Giaccia, A.J. (1996) Nature, 379, 88-91.

165. Volpert, O.V., Dameron, К.М. и Bouck, N. (1997) Oncogene, 14, 1495-1502.

166. Grugel, S., Finkenzeller, G., Weindel, К., Barleon, В., и Marme, D. (1995) J. Biol. Chem., 270, 25915-25919.

167. Рак, J., Mitsuhashi, Y., Байко, L., Filmus, J., Shirasawa, S., Sasazuki, Т., и Kerbel, R.S. (1995) Cancer Res., 55, 4575-4580.

168. Saez, Е., Rutberg, S.E., Mueller, Е., Oppenheim, Н., Smoluk, J., Yuspa, S.H., и Spiegelman, В.М. (1995) Cell, 82, 721-732.

169. Arbiser, JL, Мойсей, МА, Fernandez, СА, Ghiso, N., Cao, Y., Klauber, N., Frank, D., Brownlee, М., Flynn, Е., Parangi, S., Byers , HR, и Folkman, J. (1997) Proc. Natl. Акад. Sci.USA, 94, 861-866.

170. Meade-Tollin, L.C., Boukamp, ​​P., Fusenig, N.E., Bowen, С.Р., Tsang, Т.С., и Bowden G.T. (1998) Br. J. Cancer, 77, 724-730.

171. Giambernardi, Т.А., Грант, G.M., Тейлър, G.P., Hay, Р. Дж, Махер, V. М., McCormick, J.J. и Klebe, Р. Дж (1998) Матрица Biol., 16, 483-496.

172. Himelstein, В.Р., Lee, Е. J., Sato, Н., Seiki М., и Muschel, R.J. (1997) Oncogene, 14, 1995-1998.

173. Newberry, Е.Р., Willis, D., Латифи, Т., Будро, J.M. и Towler, D.A. (1997) Mol. Ендокринолог., 11, 1129-1144.

174. Christofori G., и Hanahan, D. (1994) Semin. Cancer Biol., 5, 3-12.

175. Richards, F.M., Webster, A.R., McMahon, R., Woodward, E.R., роза, S. и Maher, E.R. (1998) J. Intern. Med., 243, 527-533.

176. Wizigmann-Voos, S., Breier, G., Risau, W. и Plate, К.Н. (1995) Cancer Res., 55, 1358-1364.

177. Seimeister, G., Weindel, К., Mohrs, К., Barleon, В., Martiny-Baron, G., И Marme, D. (1996) Cancer Res., 56, 2299-2301.

178. Никифоров, М.А., Kwek, S.S., Mehta, R., Artwohl, J.E., Lowe, S.W., Gupta, T.D., Deichman, G.I., и Гудков, A. (1997) Oncogene, 15, 3007-3012.

179. Deichman, G.I., Матвеева, Л.К., Kashkina, L.M., Дякова, N.A., Uvarova, E.N., Никифоров, М.А. и Гудков, A.V. (1998) .Int. J. Cancer, 75, 277-283.

180. Mashimo, Т., Watabe, М., Хирота, S., Hosobe, S., Miura, К., Tegtmeyer, P.J., Rinker-Shaeffer, C.W., и Watabe, K. (1998) Proc. Natl. Акад. Sci. USA, 95, 11307-11311.

181. Guo, X.Z., Friess, Н., ди Mola, F.F., Heinicke, J.M., Абу-Shady, М., Graber, H.U., Baer, ​​H.U., Zimmermann, A., Корк М., и Buchler, М.Т. (1998) Hepatology, 28, 1481-1488.

182. Шо, М., Adachi, М., Таки, Т., Hashida, Н., Konishi, Т., Huang, CL, Ikeda, N., Nakajima, Y., Канехиро, Н., Hisanaga, М. , Nakano, Н., и Miyake, M. (1998) Int. J. Cancer, 79, 509-516.

183. Huang, C.I., Kohno, N., Ogawa, Е., Adachi, М., Таки, Т., и Miyake, M. (1998) Am. J. Pathol., 153, 973-983.

184. Friess, Н., Guo, X.Z., Berberat, P., Graber, H.U., Zimmermann, A., Корк, М., и Buchler, М.Т. (1998) Int. J. Cancer, 79, 349-355.

185. Хигашияма, М., Kodama, К., Yokouchi, Н., Takami, К., Adachi, М., Таки, Т., Ishiguro, S., Nakamori, S., Yoshie О., и Miyake, М , (1998) Cancer, 83, 466-474.

186. Gao, А.С., Лу, W., Dong, J.T., и Isaacs, J.T. (1997) Cancer Res., 57, 846-849.

187. Takaoka, A., Hinoda, Y., Satoh, S., Adachi, Y., Itoh, F., Adachi, М., и Imai, K. (1998) Oncogene, 16, 1443-1453.

188. Takaoka, A., Hinoda, Y., Sato, S., Itoh, F., Adachi, М., Hareyama, М., и Imai, K. (1998). Jpn. J. Cancer Res., 89, 397-404.

189. Шербет, G.V., и Лакшми, M.S. (1998) Anticancer Res., 18, 2415-2421.

190. Ambartsumian, NS, Grigorian, М, S., Larsen, IF, Карлстром, О., Sidenius, N., Rygaard, J., Георгиев, G., и Lukanidin, Е. (1996) Oncogene, 13, 1621 -1630.

191. Maelandsmo, GM, Hovig, Е., Skrede, М., Engebraaten, О., Florenes, VA, Myklebost, О., Grigorian, М., Lukanidin, Е., Сканлон, KJ, и Fodstad, О. ( 1996) Cancer Res., 56, 5490-5498.

192. Лойд, В. Н., Platt-Higgins, A., Rudland, P.S., и Barraclough, R. (1998) Oncogene, 17, 465-473.

193. Keirsebilck, A., Бон, S., Bruyneel, Е., Vermassen, P., Lukanidin, Е., Mareel, М., и ван Рой, F. (1998) Cancer Res., 58, 4587-4591 ,

194. Andersen, K., Maelandsmo, G.M., Hovig, Е., Fodstad, О., Loennechen, Т., и Winberg, J.O. (1998) Anticancer Res., 18,3299-3303.

195. Kriajevska, М., Tarabykina, S., Bronstein, I., Мейтланд, N., Ломоносов, М., Hansen, К., Георгиев, G., и Lukanidin, Е. (1998). J. Biol. Chem., 273, 9852-9856.

196. Deichman, GI, Kashkina, LM, Misenina, OA, Gorojanskaya, например Никифоров, МА, Гудков, AV, Дякова, NA, Komelkov, AV, Prilutskaya, МО, Kushlinsky, NE и Tatosyan, AG (1996) Int , J.Cancer, 66, 747-752.

197. Deichman, G.I., Kashkina, L.M., Kluchareva, Т.Е., Матвеева, Л.К., Uvarova, E.N. и Burdelya, L.G. (1997) Adv. Exp. Med.Biol., 400A, 473-477.

198. Hayflick, L. (1965) Exp. Cell. Res., 37, 614-636.

EL 199. Дънкан, Reddelich RR (1997) Aeioeiey, 62, 1477-1490.

200. Н. Вазири (1997) Aeioeiey, 62, 1528-1533.

201. Shay, J.W. (1997) J. Cell. Physiol., 173, 266-270.

202. Garkavtsev, I., Hull, С и Riabowol, K. (1998) Exp. Gerontol., 33, 81-94.

203. Olovnikov, A.M. (1973) J.Theor.Biol., 41, 181-190.

204. Harley, С.В., Futcher, А.В., и Greider, С.В. (1990) Nature, 345, 458-460.

205. Hastie, Н.О., Dempster, М., Dunlop, M.G., Thompson, A.M., Green, D.K., и Allshire, R.C. (1991) Nature, 346, 866-868.

206. Холт, S.E., Райт, W. Е., и Шей, J.W. (1997) Eur. J.Cancer, 33, 761-766.

207. Reddelich RR, Брайън TM, Murnane DR (1997). Aeioeiey, 62, 1254-1262.

208. Wynford-Thomas, D. (1997) Eur. J. Cancer, 33, 716-726.

209. Greider, C.W. (1998) Proc.Natl.Acad. Sci. USA, 95, 90-92.

210. Counter, С. М., Avilion, А.А., LeFeuvre, C.E., Stewart, N.G., Greider, C.W., Harley, С.В., и Бакети S. (1992) EMBO J., 11, 1921-1929.

211. Боднар, A.G., Ouellette, М., Frolkis, М., Holt, S.E., Chiu, С.Р., Morin, G.B., Harley, С.В., Shay, J.W., Лихтщайнер S. и Wright, W.E. (1998) Science, 279, 349-352.

212. Wang, J., Xie, L.Y., Allan, S., Beach, D., и Hannon, G.J. (1998) Genes Dev., 12, 1769-1774.

213. Klingelhutz, A.J., Фостър, С.А., и Макдугъл, Дж.К. (1996) Nature, 380, 79-82.

214. Kiyono, Т., Фостър, С.А., Koop, J.I., Макдугъл, Дж.К., Галоуей, D.A., И Klingelhutz, A.J. (1998) Nature, 396, 84-88.

215. Chadeneau, P., Siegel, P., Harley, С.В., Muller, W.J., andBacchetti, S. (1995) Oncogene, 11, 893-898.

216. Sugrue, М.М., Shin, D.Y., Lee, S.W., и Ааронсън, S.A. (1997) Proc. Natl. Акад. Sci. USA, 94, 9648-9653.

217. Xu, H.J., Zhou, Y., Ji, W., Perng, G.S., Kruzelock, R., Kong, C.T., Bast, R.C., Mills, G.B., Li, J., и Ху, S.X. (1997) .Oncogene, 15, 2589-2596.

218. Vogt, М., Хагблом, С, Yeargin, J., Christiansen-Weber, Т., и Haas, М. (1998) Cell растеж различават., 9, 139-146.

219. De Lange Т., и крикове, Т. (1999) Cell, 98, 273-275.

220. Stunnenberg, H.G., Garcia-Jimenez, С и Betz J.L. (1998) Biochim. Biophys. Acta, 1423, F15-F33.

221. Уестън, K. (1998) Curr.Opin Genet.Dev., 8, 76-81.

222. Testa, U., Grignani, F., Hassan, HJ, Rogaia, D., Masciulli, R., Gelmetti, V., Guerriero, R., Macioce, G., Liberatore, С, Барбери, Т. , Mariani, G., Pelicci, PG и Peschle, В. (1998) Leukemia, 12, 563-570.

223. Анастаси, J., Feng, J., Dickstein, J.I., Le Beau, М.М., Rubin, С. М., Larson, R.A., Rowley, J.D., и Vardiman, J.W. (1996) Leukemia, 10, 795-802.

224. Анастаси, J., Musvee, Т., Роулстън, D., Domer, Р.Н., Larson, R.A., И Vardiman, J.W. (1998) Leukemia, 12, 233-237.

225. Watt, F.M. (1998) Philos. Транс. R. Soc. Lond. Б. Biol.Sci., 353, 831-837.

226. Abelev, G.I., и продават S. (1999) Семин. Cancer Biol., 9,61-65.

227. Rotter, V., Алони-Grinstein, R., Schwartz, D., Elkind, NB, Simons, A., Wolkowicz, R., Lavigne, М., Beserman, P., Капон, A., и Goldfinger , Н. (1994) Semin. Cancer Biol., 5, 229-236.

228. Reichlin NT, Володин Ю Л Смирнова EA, PerevoschikovA.G., PM Chumakov, Kopnin BP (1995) Архив Pathol., 57, 34-38.

229. Kremenetskaya, o.s., Logacheva, N.P., Baryshnikov, A.Y., Chumakov, P.M., и Kopnin, т.к. (1997) Oncol. Res., 9, 155-166.

230. Шик, L., Карман, JH, Choi, JK, Somasundaram, К., Burrell, М., Hill, DE, Zeng, YX, Wang, Y., Wiman, KG, Salhany, К., Kadesch, TR , Monroe, JG, Donehower, LA, и El-Deiry, WS (1997) Cell растеж различават., 8, 121-131.

231. Steinman, R.A., Hoffman, В., Iro, A., Guillouf, С, Либерман, D.A., и Ел-Houseini М.Е. (1994). Oncogene, 9, 3389-3396.

232. Tron, Л.К., Tang, L., Yong, W.P., и Trotter, M.J. (1996) Am. J. Pathol., 149, 1139-1146.

233. Gartel, A.L., Serfas, M.S., Gartel, М., Goufman, Е., Wu, G.S., El-Deiry, W.S. и Tyner, A.L. (1996) Exp. Cell. Res., 227, 171-181.

234. Mugita, N., Honda, Y., Nakamura, Н., Fujiwara, Т., Tanaka, К., Omura, S., Shimbara, N., Ogawa, М., Saya Н., и Nakao, М . (1999) Int. J. Mol. Med., 3, 127-137.

235. Stiegler, P., Kasten, М., и Giordano, A. (1998) J. CellBiochem. Доп., 30-31, 30-36.

236. Алани, R.M., Hasskarl, J., и Munger, K. (1998) Mol. Carcinog., 23, 226-233.

237. Maher, J., Baker, D., Диб, Н., и Roberts, I. (1996) Leukemia, 10, 83-90.

238. Nakano, К., Mizuno, Т., Сова, Y., Orita, Т., Yoshino, Т., Okuyama, Y., Fujita, Т., Ohtani-Fujita, N., Matsukawa, Y., Tokino , Т., Yamagishi, Н., Ока, Т., Nomura, Н., и Sakai, Т. (1997) J.Biol. Chem., 272, 22199-22206.