Ядрени рецептори за стероидни хормони: естроген, прогестерон, андроген

Ядрени рецептори за стероидни хормони (естрогенен рецептор - ER, прогестерон рецептор и андрогенни рецептори) са лиганд-индуцируеми транскрипционни фактори, които регулират експресирането на целевите гени, отговорни за процесите на метаболизма и възпроизвеждане. Те принадлежат към суперфамилията на ядрените хормон рецептори, и са много сходни по структура и функция. Други членове на тази суперсемейство включва рецептори за глюкокортикоид, минералокортикоиди, тироиден хормон, 1,25-хидроксивитамин D3, ретиноева киселина и осиротели рецептори, които всички количество увеличава, но с подобна структура на лиганда все още не е намерен.

вътре суперсемейство ядрени рецептори три основни групи на базата на тяхната функция и характеристики признаване: тип 1 (стероид рецептор подклас), тип 2 (подклас на щитовидната жлеза / ретиноид / D3-рецептор) и тип 3 (подклас осиротели рецептори).

Рецептор тип 1 (стероиден или класически). Те включват ER и прогестеронови рецептори, андроген, глюкокортикоид и минералокортикоиден. Те не могат да се свързват към ДНК в отсъствието на лиганд и по този начин остават функционално мълчание. Рецепторите са представени цитоплазматични / ядрени многомерни комплекси, свързани с протеини на топлинния шок (например, HSP90, HSP70 и HSP56). За активиране на рецептора изисква свързване с това лиганд и дисоциация на протеини на топлинен шок.

Рецептор тип 2. Те включват рецептори за хормони на щитовидната жлеза, витамин D3 и ретиноева киселина и ретиноид-X-рецептор. В отсъствието на лиганд, тези рецептори са способни да се свързват към ДНК и имат ефект на репресор или инхибират съответните промотори. В контраст, стероидните рецептори, рецептора на тип 2 се свързват само с елементи на отговор и способни да образуват хетеродимери с ретиноид-X-рецептора. Тези взаимодействия могат да модулират интензивността на транскрипционния отговор към лиганда.

Повечето от нашето разбиране за механизма на действие стероидни хормони формира на базата на ин витро и ин виво изследвания, което се използва като лиганд белязан радиоактивно естрадиол. Ролята на ER в развитието на рак на гърдата е добре проучен през последните 40 години-ER е първият стероид рецептор, описан в началото на 1960-те години. Тези изследвания показват много общи механизми на действие на стероидни хормони. Като цяло, всички рецепторен протеин ядрената има подобна структура - те се състоят от пет функционални домени, както е показано на фиг. 2-10, както и.

Домейн N-терминал трансактивиране (А / В област). Този домейн на семейството на ядрените рецептори най-много е променлива по отношение на последователност и продължителност. Той може да съдържа от 20 (рецептор за витамин D3) и 600 аминокиселинни остатъци (за минералокортикоидния рецептор). Обикновено това включва т.нар (TAF-1) транскрипция активиране функция, която взаимодейства с други компоненти на машината ядрената транскрипция (например, ко-активатори), за да започне транскрипцията на целевия ген.

Централният ДНК-свързващ домен (P-област). Област, е необходимо да се активира транскрипцията. Той кодира два мотива на "цинков пръст" и се характеризира с много висока степен на хомология между всички ядрен рецептор. хормон рецепторни свързващи причини специфичен конформационна промяна в този регион да позволи контакт с рецептор елемент цел gormonspetsifichnym ген. Аминокиселинната последователност, разположена между първата и втората "цинков пръст" (т.е., спирала за разпознаване), отговорен за създаване на определен контакт с ДНК. Вторият "цинков пръст" стабилизира този контакт и увеличава рецепторен афинитет към ДНК.

участък за закрепване (D-област). Друго име за тази област - "шарнирна област" - посочва, че на това място има въртене, което позволява на протеина да променя своята конформация след свързване с лиганда. Този регион генерира радарен сигнал, който е важен рецептор за преместване в ядрото в отсъствието на лиганд и съдържа ядро ​​локализация домен (глюкокортикоидни и прогестеронови рецептори) и / или трансактивиране домен (рецептор за хормони на щитовидната жлеза или глюкокортикоид).

Домейн С-краен лиганд свързване (област Е). Този регион е отговорен за свързването на съответния лиганд и рецептор димеризация или хетеродимеризация. Той също така съдържа свързващ сайт на протеини на топлинния шок и трансактивиране функция (TAF-2), способни да инициират транскрипция активност. За разлика TAF-1 транскрипционна активност зависи от свързването на хормона. Конформационните промени, които са настъпили след свързване към лиганда, осигуряват взаимодействие с ко-активатори или корепресори.