Естроген рецептор. Структура и функция

Структурата на естрогенния рецептор

Молекулното тегло на естрогенния рецептор (ER) е 66,000 Да, той се състои от 595 аминокиселини. иРНК естрогенен рецептор (ER) съдържа 6.8 килобази (хиляда нуклеотиди) и се състои от 8 екзони получени ген намира на дългото рамо на хромозома 6. наскоро открита още една форма на ER, който се нарича ERb- се намира кодиран ген на хромозома 14, в близост на гени, свързани с болестта на Алцхаймер.

тези форми естрогенен рецептор vysokogomologichny в ДНК свързване (97%) и лиганд-свързващ домен (59%), но по-малко хомоложност на свързване (30%), регулиране (17%) и F-региони (17.9%). От това следва, че характеристиките на свързване на тези две форми на рецептора са подобни една на друга, но те се различават значително в тяхната способност да активират транскрипцията на ген, поради различията в регулаторната област, TAF-1, който се експресира минимално или отсъства в ERB.

Видео: физиология

за нормалното функциониране на яйчниците Трябва да има както естроген рецептор-а (ЕРА) и естроген рецептор-б (ERB), както е показано в експерименти при мишки "изключено" ( "нокаут") рецептори. ERA основно предоставят естрогенни ефекти в други тъкани, включително матката.

17Ь-естрадиол Той се свързва с рецептора на естрогена с много по-голям афинитет, отколкото естрон или естриол. Освен това, естрадиол свързване с рецептора и последващо активиране също така да увеличи "кооперативно действие" - с други думи, свързването на естрадиол в една порция увеличава неговия свързващ афинитет в другата част, позволявайки рецептори реагират на промените минута в концентрация хормон. Относително дългосрочен ефект на естрадиола се дължи отчасти постига състояние на висок афинитет неговите рецептори.

В същото време, кломифен Той проявява анти-естрогенен ефект поради феномена на "обратна кооперативно действие", предотвратяване на преминаването на естрогенните рецептори нисък афинитет в висок афинитет състояние.

и двете естрогенен рецептор (ERA и ERB) различно изразени в различни тъкани, в резултат на различно реакция на същия подтип хормон. ERA експресира предимно в тъкани от рак на гърдата, на яйчниците и ендометриума строма. Erb изразена в не съвсем обичайните целеви тъкани, включително на бъбреците, чревна лигавица, белите дробове, костите, мозъка, ендотелни клетки, и простатната жлеза. 17р-естрадиол и естрон имат по-висок афинитет за ERA и следователно упражнява своите ефекти главно в прицелните тъкани, където изразени ERA.

Напротив, фитоестрогени, като генистеин и coumestrol, се свързват преференциално с естрогенния рецептор-а (ERA), което предполага изпълнението на техните ефекти в прицелните тъкани, където те са изразени.

конформационни промени лиганд-свързващ участък при естрогенния рецептор-а (ЕРА) и естроген рецептор-б (ERB) също се различават в зависимост от това дали лиганд, свързан с рецептора. Конформационна промяна - основен фактор определяне на способността на рецептора взаимодействат с ко-активатори и корепресори. Например, свързването на ERA, естрадиол активира транскрипцията чрез свързване към и Erb го притиска. Обратно, ралоксифен и тамоксифен инхибират транскрипция когато комплексиран с ЕРА и я активира, когато комплексиран с ERB.

различен експресия на адапторен протеин в целевите тъкани и различна степен на фосфорилиране също въздейства на генната транскрипция. По-високите концентрации на ко-активатори и корепресори в целевата тъкан могат да се променят в отговор на клетките на тъканта на излагане на същия лиганд. Фосфорилирането на протеин кинази рецептор увеличава транскрипционната активност на рецептора, например, растежни фактори като EGF и IGF-1, могат да стимулират фосфорилиране на протеин киназа, активиране на естрогенния рецептор, дори при липса на естроген.

описан Соматична мутация на естроген рецептор-а (ERA), което може да стане причина за някои заболявания. По този начин, пациент с намалена костна минерална плътност, повишена интензивност на костен обмен и непълното затваряне на епифизите на дългите кости се разкрива безсмислена мутация (преждевременен стоп кодон) на ген ERA, ERA демонстрира роля в растежа на костите и хомеостаза. Мутация на естрогенния рецептор (ER) също са били идентифицирани при пациенти с рак на гърдата. Такива делеционни мутации бяха третирани пети екзон, състояща се от лиганд-свързващия домен, което води до синтеза на конститутивно активен рецептор и заличаване на екзон 7 да гарантира доминантно-негативен активност и инхибиране на ER функция.