Определяне за подове (шпионин като определяне фактор тестис а)

Този ген е клониран, изолирани и нарича КРЗ. КРЗ (аналог на човешки ген КРЗ в мишки) се изразява в генитално tyazhah на мишката между 10.5 и 12.5 дни от ембрионално развитие, точно преди и по време на диференциация на тестисите. Освен това, заличаване или мутация на гена на човешки КРЗ открива в 15-20% от жените с кариотип 46, XY и XY-с пълна половите жлези дисгенезис. Най-очевидният доказателства, че КРЗ - е фактор в развитието на тестисите, е фактът, че мишката КРЗ генна трансфекция в ембриони с генотип 46, XX води до образуването на тестисите и мъжки диференциация в тези животни.
КРЗ ген кодира ДНК-свързващ протеин, който съдържа киселина домен на 80-амино подобни на тези, които са открити в група протеин висока мобилност (група висока мобилност - HMG). Тази област се свързва с ДНК в дадена специфична последователност (A / СААТ-ТАА). Тя се огъва ДНК и по този начин улеснява взаимодействието между ДНК-свързващи протеини, което предизвиква транскрипцията на основата на генната последователност ( "надолу" гени). Механизмът на действие на КРЗ и неговите цели надолу по веригата не са напълно изяснени, но SOX9 - кандидат гени надолу по веригата. Понастоящем идентифицирани 4 основни клетъчни функции КРЗ протеин. Те включват индуциране на диференциране на Сертоли клетки, миграция на първични бъбречни клетки в гениталната туберкул нарастък пролиферацията на клетки сексуалните, формирането на васкулатура в гонадите на мъжки тип, включваща голям брой ендотелни клетки от mesonephros. Мишките КРЗ насърчава директно регулиране на Sox9 и установява положителна обратна връзка, който се активира и потиска Fgf9 Wnt4, че последователно допринася за образуването на тестисите. При липса на КРЗ генна експресия в мишки води до намаляване на експресията на Wnt4 Sox9 и Fgf9, което води до образуването на яйчниците. Досега не е описано FGF9 мутации при хората, така че неговата роля във формирането на тестисите при хора все още се нуждаят, за да разберете. Повечето от мутации, описани до този момент при жени с кариотип 46, XY половите жлези дисгенезис да представляват нарушения на нуклеотидната последователност на КРЗ ген, кодиращ ДНК свързващия домен (клетка HMG) КРЗ протеин. Въпреки това, мутации, които засягат ДНК завои и транспортиране на молекули от ядрото, също водят до смущения в тестисите развитие.
Идентифицирани други гени, отговорни за диференциация на човешки тестиси. Хетерозиготни мутации и делеции в гена за Wilms тумор (WT1), локализиран в региона 11p13, водят не само в развитието на Wilms тумор, но също така да вродени урогенитални аномалии. Деактивирането на WT1 гена в мишки води до апоптоза на първична бъбречна бластема, което води до липса на бъбреци и гонади. По този начин, WT1 - транскрипционен регулатор, който действа върху бластема първична бъбрек в ранните етапи на развитие на урогениталния тракт. Хетерозиготни мутации, водещи до човешки синдроми Denys-Drash и Fraser, докато дългата заличаване гена и съседен ДНК води до образуването на Wilms тумор, aniridia, полови разстройства, умствена изостаналост - синдром WAGR.
Стероидогенезата фактор-1 (SF-1) - ядрен рецептор, свързани с регулирането на транскрипцията на много гени, включително катализатори стероидогенезата Р450 гени. Наскоро ПО Крилов и сътр. публикувани данни, че фосфолипиди могат да бъдат между лиганди SF-1 и ядрени рецептори на прицелните органи и регулират тяхната активност. SF-1 се произвежда в мъжките и в гениталната туберкула жени и в тъканите, отговорни за стероидогенезата където се изисква този фактор за синтез на тестостерон. Формулировка SF-1 се проявява в Сертоли клетки, където фактор регулира antimyullerova ген хормон (AMG). SF-1 е кодиран от генома на бозайник, на ген хомолог на Drosophila FTZ-f1. Хомозиготни загуба на гена, кодиращ Sf-1 при мишки води до апоптоза пол кабел, който поражда надбъбречната жлеза и половите жлези, в резултат на нарушено морфогенеза половите жлези и надбъбречните жлези като женски и мъжки видове. По този начин, този ген играе решаваща роля в образуването на стероид-секретиращи органи (като надбъбречните жлези, тестисите и яйчниците). WT1 и SF-1 са активни в ранните стадии на развитието на сексуално и хълм определяне както на яйчниците и тестисите. Хетерозиготни и хомозиготни мутации SF-1 при хора води до образуването на женския фенотип при пациенти с кариотип 46, на XY, което е придружено от надбъбречна недостатъчност, и половите жлези дисгенезис. Описани хетерозиготни безсмислена мутация SF-1 при пациенти с женски фенотип, генотип 46, на XY, половите жлези дисгенезис и нормалната функция на надбъбречните жлези. По този начин, всички гени, участващи в сексуалната диференциация, основно значение за образуването на фенотипа е броят на повторенията на гени в клетки (доза ген) на.
Половите жлези дисгенезис при пациенти с генотип XY женски фенотип с развитието на лезии в отсъствието на КРЗ-функция е идентифициран при хора с удвояване Хр21, този локус съдържа DAX1 ген на X хромозомата. Мутация или заличаване DAX1, която кодира транскрипционен фактор, в резултат на Х-свързана вродена надбъбречна хипоплазия и хипогонадотропен хипогонадизъм при мъже с генотип 46, XY. Заличаване или мутация на ген DAX1 не води до нарушаване на диференциация на тестисите при мъжете. По същия начин, удвояване DAX1 ген не изглежда да влияе морфогенеза и функцията на яйчниците при жени с кариотип 46, XX. Мишки с генотип 46, XY (хомоложен на мишка), или удвояване Dax1 ген заличаване води до промяна в сексуалната диференциация. Това се осъществява чрез намаляване на активността КРЗ, отчасти в резултат на деактивиране SOX9 в клетъчни прекурсори Сертоли. По този начин, в редица миши модел Dax1 играе решаваща роля в яйчниците развитие.
Gene DHH (буквален превод на "пустинен таралеж") кодира сигналните молекули, които са на хромозома 12q13.1 при хора. Хомоложна ген в мишки (DHH) започва да се експресира в клетъчни прекурсори Сертоли скоро след КРЗ експресия в Лайдиговите клетки. DHH е важен ген за развитието и функционирането на тестисите при бозайници. В едно проучване, беше установено, че 3 от 6 пациенти с кариотип 46, XY, половите жлези дисгенезис и имаха нормална експресия на ген КРЗ DHH хомозиготна мутация.

} {Модул direkt4

Kampomelicheskaya дисплазия е вариант на дисплазия на скелета, свързани с обръщането на пода, в резултат на гонадна дисгенезия при пациенти с кариотип 46, XY. Генът, отговорен за kampomelicheskuyu дисплазия (CMPD1), разположен в 17q24.3-q25.1. Мутацията на ген SOX9 един алел, свързани с КРЗ (наречен SOx, защото има HMG кутия, която е повече от 60% хомоложна на тази на КРЗ ген), може да доведе до двете kampomelicheskoy дисплазия и на XY-половите жлези дисгенезис и инверсия етаж , Удвояването SOX9 ген в хора и мишки води до инверсия пол кариотип при индивиди с XX. Възможно е SOX9 е само след ген Y SR необходимо за нормално мъжки диференциация. В XY индивиди с 9r- и 10Q-делеции открити от пълна или частична липса на тестисите, на Wolffian канали и външните гениталии. Haplo-недостатъчност DMRT1 ген - ген, свързан с «doublesex» Drosophila и нематоди "МАЗ" - може да е отговорен за нарушения в органогенезата на тестисите при пациенти с делеции на 9р. Описан повече от 22 пациенти с кариотип 46, XY и монозомия на 9р. При тези пациенти, винаги има синдром на стигмата 9р, като неясни zhenskie- или външните гениталии, присъствието на Мюлеров структури заедно с филаментозни disgenetichnymi половите жлези или тестисите. Последните данни показват, че жени с кариотип 46, XX и 9р синдром на яйчниковата функция могат да бъдат нормални или с нарушено. При тези пациенти, при 10q локус не е идентифициран един-единствен ген, отговорен за възстановяването на пола.
Докладвано е, че пациенти с удвояване 1r31-35 регион, съдържащ WNT4 ген дублиране, могат да се образуват с женски фенотип кариотип XY. Очаква се, че развитието на тестисите се нарушава в резултат на активирането на гена чрез удвояване DAX1 Wnt4, което от своя страна блокира активирането на SF-1 и SOX9. За разлика от изследователската дейност Wnt4 (миши хомолог) в трансгенни мишки показа, че свръхекспресия на този ген е свързан с потискане на синтеза на тестостерон и намаляване на кръвоснабдяването на тестисите, но не води до секс обръщане, както е описано в хората. Освен това, при пациенти с 46, XY свръхекспресия WNT4 клинично хетерогенна фенотип: от изолиран крипторхидизъм на женски външните гениталии. Ин витро проучвания са показали, че намаляването Wnt4 стероидогенезата от доминиращ SF-1 медиирана транскрипция. WNT4 изразена в яйчниците и идентифицирани като важен сигнал за определяне на яйчниците. Експресия Wnt4 яйчниците предотвратява миграцията на стероид (андроген) продуциращи клетки в яйчниците, потиска развитието на специфични тестисите кръвоносните съдове (целомния съд), е много важно за развитието на канала Мюлеров и опазването на зародишни клетки. В женски мишки с нулева мутация Wnt4 определя Мюлеров хипоплазия и зародишни клетки, но отбележи развитието на Wolffian канал поради андроген секреция на яйчниците стероидни-продуциращи клетки. Wnt4 е необходимо също така и за нормалното развитие на мишката pochki- с нулеви мутации Wnt4 умират скоро след раждането от бъбречна недостатъчност.
Литературата описва жена с 46 генотип, XX и липса структури развиващите на Мюлеров канал (атипична синдром Mayer-Rokitansky-Кустер-Hauser), който има загуба на функция мутация в WNT4 ген. Неговата фенотип е подобен на този, описан в мишки с лист мутация. Пациентът е имал едностранно бъбречна агенезия и признаци на хиперандрогения, проявявайки тежко акне, които имат нужда анти-андрогенна терапия. Канализационната Wolffian развитие не е била определена. Въпреки това, проучване на голяма група жени с този синдром на Майер-Rokitansky WNT4 открило никакви мутации.
Все повече данни сочат, че много гени, отговорни за развитието yaichnikov- яйчници не се формира от "по подразбиране" начин. фолистатин гена, кодиращ вероятно действа подобно на WNT4 в органогенезата яйчниците. FoxL2 се предполага транскрипционен фактор, че мишки постнаталното инхибира генното експресиране в тестисите, отговорен за диференциацията на мъжки тип. FoxL2 мутации водят до превръщането на ХХ етаж в "hornless козата" и FOXL2 мутации в засегнатите жени с кариотип 46, ХХ води до нарушаване на функцията на яйчниците с или без blepharophimosis него.