Акушерство и ginekologiya- използване на метформин при пациенти с яйчниците хиперандрогенизъм iretsidiviruyuschey форми на ендометриална хиперплазия

Хиперплазия endometriyayavlyaetsya една от основните форми на пролиферативни промени в матката slizistoyobolochki жени независимо от тяхната възраст kategorii.Pomimo хронична ановулация рискови фактори vozniknoveniyai неговото повторение са състояния като giperplasticheskieprotsessy яйчниците, затлъстяване и диабет [5, 6, 7, 8], който се характеризира с инсулинова резистентност (IR) и хиперинсулинемия (GOP). Реализирани ранни изследвания са показали, че podavlyayuschegobolshinstva пациенти с ендометриална хиперплазия yaichnikovayagiperandrogeniya (GA) отбелязват, комбиниран с хиперинсулинизъм [3]. Nasegodnyashny ден не съществува единна гледна точка, че основната -zu или ОС или различни прояви на същите нарушения geneticheskizaprogrammirovannyh [11]. Въпреки това, на разположение в literaturedannye предполагат, че провеждането антиандроген terapiinormalizuet нива на яйчниците андроген в серума bolnyhs синдром на поликистозни яйчници (PCOS), но няма suschestvennogovliyaniya състоянието на R & D [14, 24]. Докато корекция GIprivodit да се намали съдържанието на основните яйчникови андрогени [10, 15, 18]. Известно е също, че инсулин стимулиране sobstvennyeretseptory рецептори и IGF-1, в състояние на увеличаване на производството androgenovv яйчниците [20, 22]. Всичко това се оставя да се въведе понятието, че ГУ играе важна роля в патогенезата на яйчниците форми на ХК. В posledniegody научни публикации са се появили на резултатите от лечението на PCOS bolnyhs антидиабетни лекарства, които увеличават инсулиновата chuvstvitelnosttkaney и понижаване на ПП, като например метформин и troglitazon.Odnako резултати от тези изследвания са противоречиви, тъй като заедно с коригиране на GI и GA [15, 18, 19, 27 ] otmechenoi не регулаторен ефект на метформин при тези условия [4, 13].
Целта на настоящото проучване Това е да се оцени vliyaniyametformina на секрецията на инсулин и хормонални параметри в bolnyhs HA и периодично яйчниците ендометриална хиперплазия (ЕТ).
Материал и metodyissledovaniya. Дванадесет-седмичен курс на терапия metforminomproveden 14 пациенти на възраст от 19 до 39 години (средно ± 1.54 vozrast31,6 години, BMI - 32,2 ± 1,51 кг / м2) с яйчниците formamiGA и повтарящи GI ЕТ. Соматично Десет здрави жени (средна възраст 29.9 ± 1.05 години, BMI - 22.6 ± 0,60 кг / м2) без narusheniyfunktsii яйчниците и ендометриума патология направени kontrolya.Dvenadtsat група (85.7%) от лекуваните пациенти имаха затлъстяване (BMI>30) или с наднормено тегло (25>BMI<30), двое (14,3%) - нормальнуюмассу тела (ИМТ<25). У подавляющего большинства больных отмечалсяабдоминальный тип ожирения, величина индекса, отражающего отношениеокружности талии к окружности бедер (ОТ/ОБ), превышала 0,8, среднийпоказатель ОТ/ОБ составил -0,84±0,04. Клинические признаки андрогенизацииимелись у 13 (92,8%) больных, среднее значение гирсутного числапо шкале Ферримана - Голлвея было равно 16,2±1,21. Все пациенткиотмечали нарушения менструального цикла: 3(21,4%) -олигоменореюв виде задержек менструаций до 2-3 месяцев, 11(78,6%) - олигоменорею,сочетающуюся с менометроррагиями. Средняя длительность нарушенийменструального цикла составила -11,7±1,94 года. На фоне указанныхизменений у всех больных ранее была выявлена ГЭ, носившая рецидивирующийхарактер. Количество диагностических выскабливаний в анамнезеколебалось от 2 и до 6 и в среднем составило 2,87±0,76. Согласноданным гистологического исследования последнего соскоба эндометрия- у 10 (71,4%) больных имела место железисто-кистозная гиперплазия,у 4 из них с очаговым аденоматозом, у 4(28,6%) - диффузная аденоматознаягиперплазия. Всем больным, направленным на терапию метформином,ранее были произведены лапароскопия и клиновидная резекция яичников.У 7(50%) из пролеченных больных- гистологически верифицированыполикистозные яичники, у 5 (35,7%) - очаговая стромальная гиперплазия,у 2 (14,3%) - стромальный текаматоз.
Лечението с метформин (Siofor-500 "Berlin-Chemie AG ", Германия) се провежда след okonchaniyaosnovnogo курс на лечение (GnRH агонисти или прогестагени) на диагностична хистероскопия контрол с хистологично проверка vyskablivaniemi изчезване хиперплазия endometriya.Preparat прилага в дневна доза от 1500 мг (500 мг х 3 пъти дневно) за 12 или повече седмици. На фона на препоръчани от редовно хранене и начин на живот lecheniyabolnym.
Преди началото terapiimetforminom и след 12-седмично лечение са оценени toschakovyyuroven глюкоза в капилярна кръв с помощта на тест polosokna на метър компания "Джонсън Джонсън" (САЩ) и immunoreaktivnogoinsulina със съдържание (IRI) в метода на кръвния серум IRMA да тестват системи ( "IBOH "Беларус). Тъй като изследването на гладно нива IRI glyukozyi може да не съответстват на функционалните панкреатични sostoyanieb клетки, пациенти подложени на тест standartnyyperoralny глюкозен толеранс (OGTT) с 75 гр глюкоза натоварване, срещу които интервали от 30 минути се оценява IRI haraktersekretsii и промени в нивата на глюкозата , Резюме гликемичен инсулинови отговори на глюкоза се изчислява в моларно trapetsevidnomupravilu пространство (S) на съответната sekretornymikrivymi. Диагностика на нарушена класификация provodilassoglasno глюкозен толеранс, приета от СЗО. В началото и след лечение provedennogokursa радиоимуноанализ използване на тестови системи "Immunotech" (CZ) или IBOH (Беларус) съгласно prilozhennymk него инструкции изследваните пациенти syvorotkekrovi съдържание на LH, FSH, тестостерон (Т), андростендион (А), atakzhe пол стероид свързващ глобулин (PSSG) ( "FDIrma", Финландия) индекс .Free андроген (SAI) се изчислява по формулата: T (нмол / л) и 100 / PSSG (нмол / л).
Резултатите от изследването. Както се вижда от данните в таблица privedennyhv. 1, референтните нива на Т и А в серума на пациенти napravlennyhna метформин терапия са били значително по-високи от zdorovyhzhenschin същата възраст, което потвърждава наличието на nihyaichnikovoy GA. Заедно с това средно съдържание PSSG okazalosznachitelno по-ниска (р < 0,05). Уровни гонадотропиновдостоверно не отличались от контрольных значений (р>0,05),повышение индекса ЛГ/ФСГ > 2 было отмечено лишь у 4 больных.
Първоначално toschakovayagiperinsulinemiya (GI) (IRI > 25 MU / мл) се диагностицира Y6 (42,9%) от пациентите, лекувани. Средната IRI ниво около 3,5 пъти по-висока от тази на здрави жени в контролната група (Таблица. 1). Най-високо съдържание на IRI otmechalosv гладно серум на пациенти с наднормено тегло, този модел podtverzhdaetpolozhitelnaya IRI корелация с BMI (R = 0466, стр<0,05). Корреляционныйанализ показал также, что имеется четкая взаимосвязь между тощаковымиуровнями ИРИ и содержанием яичниковых андрогенов в сыворотке крови:Т(r=0,432 ) и А (r=0,447) (р< 0,05). Концентрация ИРИ отрицательнокоррелирована с уровнями ПССГ (r= -0,526, p<0,05).
Първоначално soderzhanieglyukozy всички пациенти са били в рамките на нормалното, нейната средна urovenne надвишава това при здрави жени в същата възрастова група (р>0.05) (Таблица. 1). Въпреки това, при пациенти с HA и ЕТ otmechalisznachitelno високи гликемичен отговор на глюкоза nagruzkupo в сравнение с контролните стойности (р<0,05). Следует отметить,что если между тощаковыми уровнями глюкозы и ИМТ корреляционнойзависимости не установлено, то величины молярных площадей подгликемическими кривыми положительно коррелировали как с ИМТ (r=0,341,р<0,05), так и с уровнями Т (r=0,397) и А (r=0,464) (р<0,05).Высокие гликемические ответы при проведении ГТТ у 6 (42,9%) больныхбыли расценены как нарушения толерантности к глюкозе (НТГ).
В групата пациенти, посочена за метформин показа почти pyatikratnoepovyshenie Средната секреция IRI време на OGTT от comparisonwith здрави жени на същата възраст (± 1510,1 sootvetstvenno14804,6 с HA и 2759.9 ± 282.1 MU / мл / 120 мин - в gruppekontrolya). Всички пациенти са хипер реакция тип, когато максималното ниво на IRI по време на глюкоза натоварване prevyshal100mkED / мл. Количеството S IRI положителна корелация с BMI (R = 0342, стр<0,05), индексом ОТ/ОБ (r=0,476, p<0,05), содержанием Т(r=0,512, p<0,05), A (r=0,548, p<0,05), САИ (r=0,542, p<0,05),и обратно - с уровнем ПССГ (r=-0,562, p<0,05). Сочетание гипергликемическойреакции на введение естественного стимулятора с выраженной ГИможет свидетельствовать об отсутствии регулирующего влияния ИРИна уровень глюкозы и указывать на наличие инсулинорезистентности(ИР) у больных с ГА и ГЭ.
На фона 12 nedelnogokursa метформин значителни промени в телесното тегло neotmecheno (BMI съответно възлиза - 32,2 ± 1,51 и 31,7 ± индекс 1,46kg / m2 ОТ / ON -0,84 ± 0,04 и 0 83 ± 0,04). Въздействието върху лекарство okazyvalpolozhitelnoe от характера на менструалния цикъл, продължителността на менструацията sposobstvuyaumensheniyu закъснения. В 3 (21.4%) bolnyhposle двумесечно лечение - маркиран регулиране цикъл. Pobochnyeeffekty под формата на епизоди на диария и газове се наблюдава при 2 (14,3%) от пациентите през първата седмица на лечение, но това не се изисква otmenylecheniya.
Таблица 1. Хормонални и metabolicheskieparametry пациенти преди и след лечение с метформин М ± m.

Както се вижда в таблица публикуван. 1, значителни разлики в средните стойности преди и след urovneygonadotropinov метформин не bylo.Hotya показаха тенденция към намаляване на индекса на LH / FSH 2bolnyh само в неговите съставни стойности надвишава 2. Средният CONTENTSon в серума на пациенти, лекувани появи suschestvennonizhe начални стойности (съответно 4 18 ± 0,30 3,06 ± 0,23ng и / мл), докато не могат да бъдат установени значими разлики в нивата на Т (таблица. 1). Прекарано курс на лечение води до значително povysheniyukontsentratsii PSSG (съответно 44,3 ± 2.63 и 57.3 ± 2.74 ммол / л, стр<0,05). В результате этого, несмотря на отсутствие измененийобщего уровня Т, к концу лечения значительно снизился САИ (p<0,05).
Дванадесет-седмичен курс на терапия с метформин okazyvalsuschestvennogo няма ефект върху нивата на глюкозата на гладно, но Иран privodilk известно намаляване на серумния (Таблица 1). IRI секреция Naiboleevyrazhennye промени, наблюдавани по време GTT.Posle метформин insulinovyhotvetov показват значително намаление на глюкоза натоварване, средната S IRI snizilsyas 14804.6 ± 1510.1 до 11316.3 ± 967.2 MU / мин mlі120 (р<0,05).Достоверных различий по средним величинам гликемических ответовдо и после назначения метформина установить не удалось, хотя иотмечалась тенденция к их некоторому снижению (S глюкозы соответственносоставила 16816,9±768,2 и 16259,4±797,7 мг/длі120 мин (p>0,05).Число больных, имеющих НТГ, не изменилось.
Обсъждане на резултатите. Provedennogoissledovaniya води до силно предполагат, че bolnyhs ЕТ характеристика на GA експонати яйчниците увеличава soderzhaniemv серум Т и особено А. Данните, получени от podtverzhdayuttochku че при пациенти с БЕП характеристика narusheniyafunktsionalnogo състояние на панкреатични В-клетки [1, 2.23]. Разкрити промени проявяват чрез увеличаване на гладно urovneyIRI, високо инсулин и гликемичен отговор vvedenieestestvennogo стимулант. В момента най-uchenyhsklonny счита ПП комбинация с хипергликемия navvedenie глюкоза отговор в резултат на генетично zaprogrammirovannoyIR, с което ефект на инсулина върху натрошен utilizatsiyuglyukozy и компенсаторни настъпва ПП [12, 17, 20, 21]. Poskolkubiologichesky действие на инсулина върху метаболизма на глюкозата се намалява, хипергликемия може vposleduyuschem възникне като nablyudalospochti и половината от изследваните пациенти по време на OGTT. Shozhiedannye НТЗ на висока честота (40%) може да се намери в публикации, посветени на изследването на метаболитни процеси, при пациенти sSPKYa, докато тяхната честота е приблизително lish5% от населението [26]. Разкрити промени дават основание да се включат пациенти с VEREX и IGT да бъдат изложени на риск за развитие на NIDDM.
Проучванията показват, че пациенти с БЕП, дори и след нормализиране на яйчниците endometriyasohranyayutsya GI и GA, който може да бъде patogeneticheskoyosnovoy ендокринна безплодие и повторение ЕТ. Логично е да се предположи, че корекцията на тези заболявания може да има терапевтичен profilakticheskiyeffekt. За тази цел метформин е приложена, с ingibiruyuschiyglyukoneogenez лекарство в черния дроб, повишаване на използването на глюкоза и инсулин uvelichivayuschiychuvstvitelnost които повече от 30 години успешно ispolzuetsyadlya лечение на NIDDM [16, 25]. Установено е, че дори 12-nedelnyykurs метформин доведе до известно намаляване soderzhaniyatoschakovogo IRI значително намалява инсулин отговор glyukoznuyunagruzku, въпреки че няма значителен ефект върху глюкоза-стимулирани toschakovyyi. Тези данни са в съответствие с rezultatamibolshinstva работа върху използването на лекарството при пациенти с PCOS [10,18, 19,27]. В редица изследвания, използващи тези щипка metodabylo показано, че метформин повишава инсулиновата чувствителност tkaneyk и повишава глюкоза усвояване [10, 18]. Може да се предположи, че открива намаляване на контакт на степента на тежест и GI yavlyaetsyarezultatom коригиране ефекти на лекарството Наир. Някои автори приписват намаляването на ПП при определяне metforminaso намаляване на телесното тегло, което често се наблюдава по време на лечението [9, 22]. Въпреки това, нашите констатации като резултатите nekotoryhdrugih публикации [10, 18], не може да обясни polozhitelnyyeffekt метформин загуба на тегло, като индексът променя IMTI са наблюдавани от / ON в лекуваните пациенти.
Държани намаляване terapiyasoprovozhdalas на съдържание и увеличаване на серумните нива PSSGv. Тези лекарствени реакции са вероятно rezultatomsnizheniya нива IRI, което води до намаляване на активността tsitohromaR450s17 - първичен ензим, участващ в биосинтезата на андрогени, както и в резултат на намаляване на инхибиращия ефект на IRI sintezPSSG в чернодробните клетки [19, 20, 22]. Вследствие на увеличаване urovnyaPSSG - главен транспорт свързващ протеин, полови стероиди е да се намали съдържанието на свободни фракции на андрогени и естрогени, което е определено важно за предотвратяване на пролиферативно ендометриума protsessovv.
На фона на provodimoyterapii пациентите съобщават съкращаване закъснения менструация и nekotoryedazhe регулиране цикъл. Хормонални контрол на овулацията не се извършва, случаи на бременност не е бил. Въпреки литературата imeyutsyasoobscheniya че метформин допринася snizheniyuchastoty менструалния цикъл дори възстановяване menstruatsiypri аменорея и повишена честота на спонтанни и indutsirovannoyovulyatsii и бременност [15, 18, 27].
Общи резултати analizpredvaritelnyh при пациенти с рецидив на яйчниците SEI образува GA метформин показва znachitelnomumenshenii тежестта на GI както и GA. Dannyeukazyvayut получена на полезността на лекарството за korrektsiimetabolicheskih и хормонални нарушения (IR, GI и GA), sohranyayuschihsyau пациенти с ЕТ, след основното хода на лечението и normalizatsiisostoyaniya ендометриума. Смята се, че притежава dlitelnyhkursov терапия ще доведе до по-нататъшно нормализиране funktsionalnogosostoyaniya репродуктивната система, намаляване на разстройства на заболеваемост menstrualnogotsikla и увеличаване на вероятността за бременност dannoykategorii пациенти, които ще допринесат за превенция и лечение на ендокринни retsidivovGE безплодие. Това отваря нови perspektivydlya по-нататъшни изследвания в тази посока.

Литература:
1. GM Savelyev, В. Серов Предраковите на ендометриума. - М., Medicine, 1980-167.
2. BM Chait Метаболитни и ендокринни заболявания ubolnyh с хиперпластични процеси и ендометриален рак //Avtoref.diss. СТАНИСАВЛЕВИЧ. мед. nauk- M.1981.
3. Chernuha GE И аденоматозна жлезиста хиперплазия на ендометриума възраст vreproduktivnom (патогенеза, клинична картина, лечение). Avtoref.diss.dokt.med.nauk. - М., 1999 - 40.
4. Acbay О., Гюндогду S. // Fertil.Steril. -1996. - Vol.65, N5. - 946-9.
5. Остин H., Остин J. М. Партридж Е.Е. Etal. // Cancer.Res. - 1991 - Vol.51. - 568.
6. Baanders ван Halewyn Е.А., Blankenstein М.А., Thijssen J.H. et нал. // Eur.J.Cancer.Prev. - 1996 г. - Vol.5, №2.- 105-12.
7. Baker T.R. // В: Наръчник на GynecologicOncology, изд. от Piver M.S. - 1995 г. - 133-40.
8. Бърк T.W., Tortolero Luna G., Malpica A. // Obstet.Gynecol.Clin.North.Am.- 1996 - Vol.23, №2. - 411-56.
9. Копнеж J.C., Fimbel S., Lejeune H. et al.// J.Clin.Endocrinol.Metab. - 1995 г. - Vol.80, N7. - 2057-62.
10. Diamanti-Kandarakis Е, Kouli С, TsianateliT, Bergiele A.// Eur.J.Endocrinol.-1998. - Vol.138.-269-74.
11. Dunaif A., Гивънс J.R., Haseltine F., MerriamG.R. - на синдром на поликистозни яйчници Blackwell Scientific. - Cambridge, 1992.
12. Dunaif A., J. Xia, Book С. и др. // J.Clin.Invest.- 1995 - Vol.96. - 801-10.
13. Ерман D.A., Cavaghan М.К., Imperial J.et др. // J.Clin.Endocrinol.Metab.- - 1997 - Vol.82, N2. - 524-30.
14. Falsetti L., Pasinetti Е. // Acta.Obstet.Gynecol.Scand.- 1995 - Vol.74, N1. - 56-60.
15. Glueck C.J., Wang P., Fortaine R. et al.// метаболизма. - 1999 г. - Vol.48, N4. - 511-19.
16. Howlett Н.С., Bailey C.J. // лекарствата. Саф. -1999. - Том 20., N6. - P.489-503.
17. Jahanfar S., Eden J.A. // Gynecol.Endocrinol.- 1996 - Vol.10. - 357-64.
18. Moghetti P, Castello R., Negri C. et al.// J.Clin.Endocrinol.Metab.- - 2000 - Vol.85, N1. - 139-46.
19. Nestler J.E, Jakubowicz D.J. // N. Engl.J.Med.- 1996 - Vol.335, N9. - 617-23.
20. Nestler J.E. // Semin. Reprod. Endocrinol.- 1997 - част.15, N2. - P.111-22.
21. Norman R.J., Masters S., Хага W. // Fertil.Steril.- 1996 - Vol.66. - 942-7.
22. Pugeat М., Ducluzeau Р.Н. // наркотици - 1999.- Vol.58. Доп. 1. - 41-6.
23. Rutanen Е.М., Stenman S., Blum W. et al.// J.Clin.Endocrinol.Metab. - 1993 г. - Vol.77. - 199-204.
24. Scheen A.J. Jandrain B.J., Humblet D.M.P.et др. // Fertil.Steril. - 1993 г. - Vol.53, N4. - 797-802.
25. Sirtori С. R., Pasik С // Pharmacol. Res.- 1994 - vol.30, N3. - 187-228.
26. Тейлър А.Е. // Am.J.Obst.Gynec.- 1998 - Vol.179, №6. - 94-100.
27. Веласкес Е, Акоста А., Мендоса S.G. //Obstet.Gynecol. - 1997 - Vol.90, N3. - 392-5.