Акушерство и гинекология ароматазни инхибитори при лечението на рак на гърдата при пациенти след менопауза

Добре известно е, че най-малко един tretvseh случаи на рак на гърдата зависи хормон. Obratnoerazvitie тумор или стабилизиране на растеж в тази група bolnyhvozmozhny чрез намаляване на ефекта на естроген. При жени menopauzeintensivnost синтез в яйчниците стероиди намалява и естрогени произвежда главно в периферната тъкан (мастната мускул, черен дроб, надбъбречната жлези), където стероид продукт надбъбречната androstendionprevraschaetsya до естрон и след това да естрадиол. Превръщането androgenovv естрогени се влияе ензим kompleksaaromatazy състояща се от цитохром Р450 hemoprotein и flavoproteina.Naryadu с действие в периферните тъкани, ароматазни aktivnai в повечето тумор на гърдата тъкан, осигуряване lokalnyyistochnik естроген, така че инхибирането на този ензим е вероятно по-голяма степен може да осигури "пълен" блокада на естрогени отколкото, например, хирургично отстраняване на жлезите с вътрешна секреция (1).

Припомняме на читателя, че, за разлика от анти-естрогени, които могат да се прилагат на пациенти в менопауза, така imenstruiruyuschim жени ароматазни инхибитори показано tolkopatsientkam състояние менопауза (естествена или изкуствена) Ако ароматазни инхибитори в непокътнати яйчниковата функция neminuemoprivedet за увеличаване на синтеза на естроген в яйчниците отговор nasnizhenie тяхната концентрация в плазмата чрез намаляване на синтез vtkanyah.

Ароматазните инхибитори доскоро ispolzovalispri провеждане на трета линия ендокринната disseminirovannogoraka гърдата (след антиестрогени и прогестини) в аминоглутетимид silususchestvennoy токсичност (ORIMETEN, Мам), които отдавна е единственият представител на тази gruppypreparatov.

Аминоглутетимид появява за първи път като protivosudorozhnoesredstvo. През 70-те години. е показано, че аминоглутетимид sposobenugnetat синтеза на кортикостероиди, и интерес е отглежда като protivoopuholevomupreparatu. Аминоглутетимид обратимо блокове aromatazu.Effektivnost в дози 750-1500 мг / ден. 32% (2) аминоглутетимид .Naimenshaya доза, ефективна рак molochnoyzhelezy е 500 мг / ден., По-нататъшно намаление на ежедневно dozyprivodit да намали ефективността на лекарството.

Аминоглутетимид има редица pobochnyheffektov, ограничаване използването й и се движи към poslednegovremeni група на ароматазни инхибитори на трето място ocherednostiispolzovaniya (след антиестрогени и прогестини). Най klinicheskiznachimy наддаване на тегло, развитие на синдрома на Кушинг наркотици, гадене и повръщане, сънливост, световъртеж, кожни обриви, obschayaslabost, мускулни крампи, изпотяване, усещане за топли вълни, оток и др .. Нежелани реакции, използващи аминоглютетимид наблюдават, обикновено в началото на лечението и са преходни. Nebolshiedozy препарат (500 мг / ден.) Са ефективни и obladayutmenshey токсичност. Един от основните недостатъци zatrudnyayuschihispolzovanie лекарство и произтичащо от не-селективност, също е необходимо за подмяна kortikosteroidnoyterapii.

Заедно с аминоглютетимид днес inahodyatsya създадени в различните етапи на клинични изпитвания на други ingibitoryaromatazy. Някои от тях, по предварителни данни, обещават да бъдат по-ефективни и по-малко токсични. В руската segodnyadostupny за клинична употреба на летрозол (Femara) и анастрозол (Arimidex). Въпреки това, ние считаме, че е необходимо да спомена накратко odrugih представители на тази група.

От химична структура известно днес ingibitoryaromatazy могат да бъдат разделени на две основни групи: стероид inesteroidnye (Таблица 1.).

Таблица 1.
Ароматазните инхибитори.

Механизъм на действие, те се разделят на конкурентен, което води до временно блокиране на ензима, и "самоубийство", Neobratimosvyazyvayuschiesya активните места на ароматазата. "Суицидна preparatyimeyut изключително стероид характер и може да бъде конкурентно bytkak стероидни и нестероидни. Нестероидни лекарства, на свой ред, могат да имат както селективен (действащ tolkona ензима ароматаза) и неселективни действие (ugnetayutsintez други хормони, по-специално глюко и минералокортикоиди) .Vyshe вече споменахме първата представителна група ingibitorovaromatazy - аминоглутетимид, който се отнася до neselektivnyhnesteroidnyh група от ароматазни инхибитори, които обратимо блокиращи etotferment.

Роглетимид и фадрозол (CGS 16949А) Те са nesteroidnymiingibitorami ароматаза второ поколение.

роглетимид Това е първият наркотици prodemonstrirovavshimvysokuyu ензим селективността, липсва nevrologicheskihpobochnyh ефекти, присъщи аминоглютетимид, обаче, не prevzoshelposledny по отношение на ефективността.

фадрозол ефективно (около 500 razintensivnee) блокове ароматаза, без това да повлияе значително obrazomna съдържание адренокортикотропен хормон алдостерон, gormonovschitovidnoy жлеза и много слабо намалява намаление на производствения kortizola.Oschutimoe в естрадиол концентрация се появява в рамките на 1 mes.posle началото на лечението.

Ефикасността и токсичност на фадрозол (1 мг два пъти на ден) в сравнение с мегестрол ацетат са изследвани в клинични изпитвания фаза III ramkahdvuh, което включва 683 patsientkimenopauzalnogo възраст, които са страдали от напреднал рак на не molochnoyzhelezy отговор на хормонална терапия антиестрогени (3) .Znachimoy разлика в непосредствена и дългосрочни резултати, както и по отношение на честотата и интензитета на нежелани събития се otmechenone освен печалба случаи тегло и задържане на вода, които често се откриват при получаване Mega Strohl ацетат.

Две изследвания са посветени fadrozolukak алтернатива на тамоксифен, когато се използва като preparatapervogo брой пациенти в постменопауза (60% от пациентите имат ER + тумор). фадрозол еднаква ефикасност и е показано tamoksifena.Fadrozol понася добре от неговия прием наблюдавани umerennyetoshnota, умора, липса на апетит, чувство на горещи вълни (4,5). Най-общо, лекарството не показва ползи по отношение на effektivnostipo сравнение с други инхибитори на новото поколение на ароматаза и също надмина "златен стандарт" pervoylinii хормонална терапия тамоксифен.

Представители на нестероидни инхибитори са aromatazytretego поколение летрозол, ворозол и анастрозол.

летрозол Тя представлява sinteticheskoeproizvodnoe benzgidriltriazolya. Формулировка почти напълно (над 98,8%) блокиран цитохром Р450 ароматазата obladaetbolshey и селективност в сравнение с аминоглутетимид, фадрозол formestanomi значително намаляване на концентрацията в плазмата на естрадиол, естрон и естрон сулфат и без това да повлияе на съдържанието на други хормони (6,7, 8.9).

По време на фаза II на клиничните проучвания са показали, че дори малки дози летрозол (0,1 мг / ден за първите 6 седмици, 0.25 мг / ден на последните 6 седмици) предизвика постоянна дълго snizhenieurovnya естроген в кръвта.

Сравнение на резултатите от две nerandomizirovannyhissledovany показа, че летрозол 2.5 мг / ден obladaetbolee изразен инхибиращ ефект върху ароматазата от aminoglyutetimidv доза от 500 мг / ден (8).

Способността да инхибират летрозол aromatazuopuholevoy тъкани води до инхибиране на производството на естроген в opuholevyhkletkah където концентрацията им е 10-20 пъти по-голяма от тази, в plazme.Etim обяснено по-голям в сравнение с мегестрол atsetatomi аминоглутетимид летрозол ефикасност и дозата zavisimostpri последното прилагане.

Сравнение на ефикасността на две дози rezhimovletrozola (0.5 мг / ден. И 2.5 мг / ден.) С мегестрол ацетат (160 mg / ден.) И аминоглутетимид (500 мг / ден.) Krupnyhrandomizirovannyh провежда в две проучвания, включващи пациенти postmenopauzalnogovozrasta, получавали тамоксифен (10,11).

И в двете проучвания, летрозол за prodemonstrirovanachetkaya зависимост "доза-ефект", Въз основа на дневната доза, получена dannyhrekomendovana е 2.5 мг.

Като втора линия хормонално letrozolv доза от 2.5 мг / ден. мегестрол ацетат значително надмина в ефективност (честота на пълна и частична регресия на 24% и 16% съответно), осигурявайки голяма продължителност на въздействие и обективната stabilizatsiibolezni, намаляване на риска от неуспех на лечението и прогресия.

Трябва да се отбележи също така, че летрозол е aktivenu 1 на 4 (28.6%) пациенти с прогресия след predshestvuyuscheyendokrinnoy терапия (обикновено тамоксифен), докато мегестрол ацетат е ефективно само в 15.4% от пациентите в тази категория. Chastotaobektivnyh ефекти при пациенти с предимно vistseralnymimetastazami е също по-високи с летрозол (16,2% и 7,8% съответно).

Летрозол е много по-добре поносим, ​​което води до минимално значително в сравнение с мегестрол ацетат kolichestvosereznyh странични ефекти, включително смъртни случаи, ugrozhayuschihzhizni събития и епизоди хоспитализация (10% и 29% съответно) Започна най-честите нежелани събития са гадене (6% и 4% ) golovnyeboli (7% и 5%), периферен оток (6% и 4%), горещи вълни усещания (5% и 4%), слабост (5% и 6%), наддаване на тегло от 2% и 9%) ( tsifryprivedeny срещу мегестрол ацетат срещу летрозол). Pobochnyereaktsii от сърдечно-съдови записва U10% и 20% от пациентите, лекувани с летрозол и мегестрол ацетат съответно.

В сравнение с аминоглютетимид разлика effektivnostine достига статистическа значимост, е имало само tendentsiyak по-голяма честота на обективен отговор при пациенти poluchavshihletrozol (12,4% и 19,5% съответно). В дневно едновременно letrozolv доза от 2.5 мг е статистически по-ефективни KAKS отношение на времето до неуспех на лечението (общя време да treatmentfailure) (р = 0,001), и времето до прогресия (р = 0.004) .Prodolzhitelnost частично и пълно ефекти и stabilizatsiibolezni използват летрозол са вече в сравнение с аминоглутетимид (р = 0.002). Letrozole obespechivaltakzhe висока преживяемост в сравнение с аминоглутетимид, намаляване на риска от смърт с 32% (р = 0.02).

Летрозол е притежава по-добра поносимост и znachitelnorezhe причинява странични реакции (33% и 46% съответно при ispolzovaniiletrozola и аминоглутетимид). Най-често записва гадене (10% и 10%), обрив (3% и 11%), сънливост (3.2 и 7.3%) (tsifryprivedeny срещу аминоглутетимид срещу летрозол). В общи spektrtoksichnosti тя е много по-изгодно в летрозол на група за isklyucheniemtakih усложнения като чувство приливи (4.9% и 3.4%) и умора (3,2% и 2,8%) са малко по-често, записани при priemeletrozola доза 2.5 мг / ден.

Така при фаза III клинично ispytaniyletrozol показа ясни предимства пред aminoglyutetimidomi мегестрол ацетат през втората линия хормонална терапия (след тамоксифен), както по отношение на ефикасност и toksichnosti.V понастоящем пред завършване, рандомизирано проучване, в което ефикасност се сравнява с летрозол tamoksifenompri извършване на първа линия на хормоналната терапия при пациенти disseminirovannymrakom рак на гърдата при жени в постменопауза. Публикуване rezultatovetogo проучване се очаква в близко бъдеще.

анастрозол Също така е трета nesteroidnymselektivnym поколение ароматазен инхибитор blokiruyain виво 98,1% ензим. При проучвания върху животни, за въвеждане preparatav доза от 1 мг / кг / ден не води до развитието на всяка промяна, с изключение на инхибирането на ароматаза и urovnyaestradiola бърз спад в кръвта. Anastrozole не притежава дермална токсичност не предизвиква промени в органите на зрението, и не proyavlyalteratogennyh свойства и увреждане на ДНК.

Лекарството се абсорбира бързо и напълно от стомашно-чревния kishechnogotrakta концентрация на лекарството постигната spustya2 часа след приема на гладно максималната кръв, бавно метаболизирани и следователно има относително дълъг полуживот (40-50 часа) vyvoditsyav главно в урината и в по-малка степен - с жлъчката.

В рамките на фаза III клинично проучване при 764 пациенти, участвали kotoryhprinyali рак на гърдата провежда sravnenieeffektivnosti анастрозол и токсичност при дози от 1 и 10 мг / sut.i мегестрол ацетат при доза от 160 мг / ден. време gormonoterapiivtoroy линия (след прогресия при пациенти, приемащи тамоксифен) .Issledovanie показа, че при относително ниско общо effektivnostilecheniya в три групи (12.6%, 12.5% ​​и 12.2% съответно) anastrozolv 1 мг / ден осигурява значително prodolzhitelnostzhizni голям в сравнение с мегестрол ацетат (26.7 и 22.5 месеца, съответно, р = 0.0248). - преживяемост 2 години е 56.1% при лечението anastrozolomi 46.3% при лечението на мегестрол ацетат. При използване anastrozolav 1 мг / ден, няма статистически значима разлика между фигури преживяемост 2 години при пациенти, които са достигнали polnoyi частична регресия или само стабилизиране на заболяването (12) (85% и 86% съответно) - подобни резултати при лечението на мегестрол ацетат и не статистически различни (70% и 72%), по-малко odnakobyli (13,14).

За Arimidex вече известен на две randomizirovannyhissledovany в която лекарството се сравнява с тамоксифен priprovedenii първа линия хормонална терапия (15,16). В едно проучване (668 пациенти), честотата на обективен отговор и дългосрочен (месеца bolee6.) Стабилизиране и времето до прогресия бяха odinakovymidlya тамоксифен и Arimidex (56% и 8 месеца.). Във второто проучване (353 пациенти), лечение на Аримидекс резултати са по-добри в сравнение с тамоксифен: цел степен на отговор от 46% и 59%, времето за прогресия на заболяването - 5.7 месеца. и 11 месеца. Страничните ефекти на двете групи не са били значителни в групата на Аримидекс vstrechalisrezhe. Така анастрозол той вече се е декларирана като konkurentetamoksifena от първа линия, метастатичен хормон rakamolochnoy жлеза.

Що се отнася ворозол, проучванията фаза III, които в сравнение с мегестрол ацетат и aminoglyutetimidompri поведение втора линия хормонална терапия не показват докато statisticheskiznachimyh разлики в полза ворозол никой от izuchennyhklinicheskih показатели (17,18).

По този начин, двама членове на третото поколение ароматаза nesteroidnyhingibitorov анастрозол и letrozolprodemonstrirovali сега значителни възможности в lecheniibolnyh метастатичен рак на гърдата.

Втората група от ароматазни инхибитори imeyuschihsteroidnuyu природата, включва 4 hydroxyandrostenedione (4-ТЯ) plomestan и екземестан.

4-он (LENTARON, Formestane) Тя се изучава стероиден инхибитор naiboleepolno първо поколение neobratimoblokiruyuschim ароматаза и с висока степен selektivnosti.Eto аналогов андростендион, който е субстрат на ароматазата. 4-Potentsialnyevozmozhnosti около 60 пъти по-голяма от тези на aminoglyutetimida.4-IT 85% инхибира ароматизиране в perifericheskihtkanyah намаляване производство естрадиол от 65%. Получаване vvoditsyavnutrimyshechno 250 мг два пъти седмично или около 1000 мг изолатор 1 седмица. Неговата ефективност в първа линия хормонална терапия sravnimas тази на тамоксифен (33% и 37% съответно), докато реакцията etompobochnye предимно леки (чувство на горещи вълни, сънливост, кожни обриви, преходна левкопения, подуване litsa- също описан otdelnyesluchai наличието асептични абсцеси на мястото на инжектиране лекарство) .В хормон като втора линия е ефективен при 23-26% от пациентите. Основният недостатък, свързан с използването peroralnoyformoy администрация: от 2-4% от пациентите асептична абсцеси mesteinektsii причина спиране на лекарството (19).

Нестероидни ароматаза инхибитори втори pokoleniyayavlyayutsya MDE 18962 (plomestan) и FCE 24304 (екземестан) kotoryeposle орално причина необратимо дълго svyazyvaniearomatazy че продължава въпреки относително бързо eliminatsiyupreparatov от плазма.

Екземестан влиза в ковалентна vzaimodeystvies ароматаза през първия цикъл на окисление, което води до необратимо инхибиране на ензимната effektivnomuselektivnomu на, където mozhetotsutstvovat ефект на кръстосана резистентност срещу инхибитори knesteroidnym ароматаза. Дневната доза от 200 мг ekzemestanproyavil себе си като обещаващ трето поколение лекарство dlyalecheniya пациенти след менопауза с molochnoyzhelezy прогресия на рак при пациенти, получаващи аминоглутетимид, подчертавайки otsutstvieeffekta кръстосана резистентност чрез заместване нестероиден инхибитор на стероид ingibitoraaromatazy (20). В рамките на Фаза II klinicheskihispytany ефикасността изучава дози (25 мг / ден.) По време на втора линия хормонална терапия (тамоксифен след) Честотата на обективен отговор е 22%, в допълнение, 31% от пациентите са с удължено (>24 седмици) се стабилизира bolezni.Preparat понася добре: главен неблагоприятни ефекти на гадене и горещи вълни bylioschuscheniya (21).

В ASCO 2000, ние публикува izucheniyaekzemestana резултати (25 мг / ден). В сравнение с тамоксифен (20 мг / ден.) По време на първа линия на postmenopauzalnyhbolnyh хормона. Хормон екземестан е по-ефективен: времето до прогресия chastotaobektivnyh реакции (42% и 16%) и продължително стабилизиране (58% и 31%) са различни за нов инхибитор на ароматаза (8.9 и 5.2 милисекунди, съответно.). Spektrtoksichnosti е приблизително същата стойност, с изключение на чувството за приливите и отливите, които са били открити по-често по време на приема тамоксифен. Nebolshoekolichestvo пациенти в това проучване (63 души). Pozvolyaetpoka не се правят окончателни заключения, обаче, изучаване на нов preparatanesomnenno ще продължи.

По този начин, данните на нови инхибитори на ароматаза soglasnoimeyuschimsya са безспорни потенциал при лечението на рак на гърдата disseminirovannogoraka. Двама представители на тази група, анастрозол, летрозол, като по-голяма или равна ефективност в sravneniis прогестини и аминоглутетимид, има съмнение preimuschestvas отношение на преносимостта и сега не само здраво zanyalivtoruyu линия хормонална терапия, бутане традиционно ispolzovavshiesyas тази цел прогестини, но се обявиха както pretendentahna първи Онлайн ендокринна терапия на рак се разпространява molochnoyzhelezy конкурира с "златния стандарт" тамоксифен. На nesomnennoyperspektivnosti ароматазни инхибитори Itochu също показва факта, че някои от тях (ворозол, анастрозол) izuchayutsyav като агенти неоадювантна хормонална терапия за ранно rakemolochnoy гърдата.

Литература:

1. Buzdar AU. Роля на инхибитори на ароматаза в напреднал рак на гърдата. Хормоналните Рак, 1999, 6, 219-225.

2. Cocconi G. първо поколение ароматазни инхибитори - aminoglutethimideand тестолактон. Рак на гърдата Res Treat, 1994, 30, 57-80.

3. Buzdar AU, Smith R, Vogel С, и др. Fadrozole HCL (CGS-16949 А) в сравнение с мегестрол ацетат лечение на постменопаузна patientswith карцином метастатичен гърдата. Cancer, 1996, 77, 2503-2513.

4. Falkson G, Raats СИ Falkson HC. Фадрозол хидрохлорид, отново нетоксичен ароматазен инхибитор за лечение на patientswith метастатичен рак на гърдата. J Steroid Biochem Mol Biol 1992,43, 161-165.

5. Howell А, Downey S, Anderson Е. нови терапии ендокринни forbreast рак. Eur J Cancer, Vol. 32А, No. 4, 576-588, 1996.

6. Даусет М и др. Ин виво измерване на ароматаза inhibitionby летрозол (CGS 20276) при пациенти след менопауза с рак на гърдата. Clin Cancer Research 1995, 1, 1511-1515.

7. Bhatnagar А и сътр. Инхибирането на ароматазата ин виво и ин витро от ароматазни инхибитори. J Enzym Inhib 1990, 4, 179-186.

8. Bhatnarar А и сътр. Pharmacology на нестероидни ароматазни. В Pasqualini JR, Katzenellenbogen BS (изд.): Хормон-dependentcancer. Marcel Dakker, 1996, 155-168.

9. Trunet P и др. Open дозата намери изследване на нов мощен andselective нестероидни ароматаза инхибитор, CGS 20267, в healthymale индивиди. J Clin Ендо Metab, 1993, 77 (2), 319-323.

10. Dombernovsky P, Smith I, Falkson G и др. Letrozol, а neworal ароматазен инхибитор на напреднал рак на гърдата: двойно-blindrandomized процес показва ефект доза и подобрена andtolerability ефикасност в сравнение с мегестрол ацетат. J Clin Oncol, Vol.16, No .. 2, 1998, 453-461.

11. Gershanovich М, Chaudri HA, Campos D и сътр. Letrozole, отново перорално инхибитор на ароматаза: рандомизирано проучване, сравняващо 2,5 mgdaily, 0,5 мг дневно и аминоглутетимид в постменопауза womenwith напреднал рак на гърдата. Ан Oncol 9: 639-645, 1998.

12. Робъртсън JFR, Лий D от името на Аримидекс проучване group.Statistic болестта на дълъг период от време (>24седмици) е критерий за importantremission при пациенти с рак на гърдата с анастрозол aromataseinhibitor. Europ. J. Cancer, v.33, suppl.8, 1997.150.

13. Jonat W, Howell А, Blomqvist CP, и др. Проведено е рандомизирано trialcomparing две дози от нов селективен инхибитор на ароматаза анастрозол (Arimidex) с мегестрол ацетат при пациенти след менопауза withadvanced рак на гърдата (ABC). Eur J Cancer 1996, 32A, 404-412.

14. Buzdar а.и., Jonat W., Howell А., и др. Значително improvedsurvival с Arimidex (анастрозол) в сравнение с мегестрол acetatein след менопауза напреднал рак на гърдата: актуализирани резултати от tworandomized процес. Proc. В ASCO, 1997, 16, 156, abstr.545.

15. Bonnetere J. и сътр. Предварителните резултати от голям comparativemulti клинично изпитване за сравняване ефикасността и tolerabilityof Arimidex (анастрозол) и Tamoxifen в постменопауза womenwith напреднал рак на гърдата. Eur J Cancer, 1999, 35, 313.

16. Thuerlimann B и сътр. Предварителните резултати от две comparativemulti клинични изпитвания, сравняващи ефикасността и tolerabilityof Arimidex (anasrtozole) и Tamoxifen в постменопауза womenwith напреднал рак на гърдата. Гърдата, 1999, 8 (4), 214.

17. Goss P, вино E, Tannock I, и др. Vorozol срещу Megase в postmenopausalpatients с метастазирал карцином на гърдата с рецидив followingtamoxifen. Proc ASCO, 1997 16, abstr.542.

18. Хюстън SJ. Rivizor срещу аминоглутетимид при лечението втора lineendocrine на пациенти след менопауза с напреднал рак на гърдата следните тамоксифен недостатъчност. На гърдата, 1997, 6, 244.

19. Stein R., Coombes С, Howell А. В основата на хормонално рак therapyof. В: Оксфорд Учебник по онкология / Ед. М. Peckham Etal. Oxford Medical публикация. 1995. 629-648.

20. Thuelrimann В, Paridaens R, канарче D, и др. На трета линия hormonaltreatment с екземестан при пациенти след менопауза с advancedbreast рак напредва по аминоглютетимид: а multicentermultinational проучване фаза II - Екземестан Study Group. Eur J Cancer 33: 1767-1773, 1997.

21. Kvinnsland S, Ankler G, Dirix LY, и др. Антитуморна efficacyof екземестан, роман необратими перорално инхибитор на ароматаза inpostmenopausal пациенти с метастатичен рак на гърдата, failingtamoxifen. Br Cancer Res Treat 46:55, 1997 (Abstr).