Терапия сечение 6. Характеристики на допълнителни лекарства, използвани за лечение на CHF

6.1. Общо harakteristikaK тази група лекарства са лекарства, които изследвана специално при големи контролирани protokolahdlya адрес на въпроса за тяхното влияние не само в клиниката, но също така nazabolevaemost и прогнозиране на пациенти със ЗСН. Докато BAB не е osnovnymisredstvami лечение на CHF, 90-те години бяха търси време на "четвъртата" на лекарството (плюс АСЕ инхибитор, диуретик и гликозиди) за лечение на HSN.I към това място освен Березовски твърди препарати от различни групи антагонисти на рецептори за ALD, ARA II блокери бавно kaltsievyhkanalov, антиаритмични средства и някои други. Животът е постоянно vnositkorrektivy в тази група лекарства. Ако тяхната ефективност и bezopasnostbudet се оказа, те ще бъдат в състояние да се превърне в един от lecheniyadekompensatsii на основни средства. Този път е направено през последните пет години Баби антагонисти ALD. Ако, напротив, надежда не е потвърдена rezultataminovyh-контролирани проучвания с лекарството влиза razryadvspomogatelnyh, както се случи с калций antagonistamigruppy dihydropiridine (вж. Раздел 7.1.8).
Тази група е непрекъснато се попълва с нови лекарства, успешно преминаване на клиничните изпитвания третата фаза като etoproizoshlo през последните години нов клас лекарства, poluchivshihnazvanie вазопептидазни инхибитори.
Все пак, въпреки обещаващите резултати, okonchatelnayatochka при определяне на мястото на лекарства, които ние наричаме gruppedopolnitelnyh, при лечението на хронична сърдечна недостатъчност все още не е доставено.   

6.2. рецепторни антагонисти II kangiotenzinu6.2.1. Evasion неврохормонални ефекти на АСЕ инхибитори.
Различни видове рецептори А II
   Ние говорихме много за ролята на neyrogormonalnyhsistem дисбаланс в развитието и прогресирането на сърдечната недостатъчност. Разбира се, един izosnovnyh неврохуморални системи, имат отрицателно въздействие на болестта и увреждането на таргетните органи е същата ефекторна RAAS.Glavnym тази система в CHF е А II (ris.63).
Таблица 13. Характеристики на пациентите, включени в issledovanieELITE II

   Както се вижда от фиг. 63, izbytochnoedeystvie А II рецептори върху първия тип (AP1) причинява negativnyeizmeneniya в много органи и системи, провокиране на neobratimyhizmeneny развитие прицелните органи. Когато това се случи progressirovanieAG, CHF, повишен риск от инфаркт на миокарда,инсулт, бъбречна недостатъчност и повишен риск от смърт patsientov.Pri е очевидно, че всички основни ефекти на II, свързани svazokonstriktsiey, антидиурезата и клетъчна пролиферация (прицелна remodelirovaniemorganov) са медиирани чрез AP1. Фиг. 63 показва два вида ефекти на II. Блокада obrazovaniyaA II използване АСЕ инхибитори не засяга APF- не зависи пътища (himazyi др.), И е непълна (вж. Фиг. 24). Освен това, neselektivnooslablyaetsya действието на II при всички видове рецептори. В действителност chisleumenshaetsya А II рецептори на cherezkotorye втори тип (АР2) евентуално изпълнява защитна ivazodilatiruyuschie антипролиферативни свойства на II, дава надежда blokadupatologicheskogo ремоделиране прицелни органи.
Като цяло, днес подчерта няколко други видове retseptorovk A II, която роля не е напълно изяснен. Най obosnovannymvyglyadit предположение, че в четвърти тип рецептори (AP₄) Ефект на някои продукти, извършвани разлага II (ангиотензин 3-8) на процеси на тромбогенезата. Това lishpodtverzhdaet множество физиологични ефекти на II в тялото.
   Изследвания втората половина на 90-те години показа, че vliyanieIAPF на неврохормони може да отслаби когато дългата им primenenii.Postepenno възстановен ALD синтез (виж. Фиг. 58) и angiotenzina.V изследвания на нашата група са показали, че базалната urovenA II в покой намалява значително почти една трета (46do с 32 пг / мл). Въпреки това, процент печалба от А II в отговор на натоварване sfizicheskoy на пробата практически непроменен: 53% до 48% след лечение с АСЕ инхибитора (V.Yu.Mareev и сътр., 1999).
Таблица 14. Резултати от АСЕ инхибитори, ARA и kombinatsiyv лечение на CHF (изследвания RESOLVD, 43-седмично лечение)

   Освен това, работата веднага neskolkihgrupp право на изследователите да разкрие характеристики funktsionirovaniyaRAAS в различни клинични ситуации (T.Unger, 1997 V.Dzau, 1998). Обикновено около 75% от А II не се образува АСЕ -зависима putempri химаза помощ и някои други ензими. Въпреки това, когато HSNveduschaya роля принадлежи на АСЕ, принадлежащи към fermentovmetaloproteaz групата, активното центъра на които са йоните tsinka.Eta положение е показано на фиг. 64 (ляв панел). Когато kratkovremennoyterapii ACE (фиг. 64, среден панел) блокира образуването на АСЕ-zavisimyyput А II и, следователно, неговото въздействие napravlennyev включително вазоконстрикция remodelirovanieorganov патологична синтез и ALD. Въпреки това, с продължителна употреба на ACE (mesyatsyi години) постепенно започва да се активира не АСЕ-зависима putsinteza А II, с частично възстановяване на неговите ефекти (Фиг. 64, десен). Този механизъм и може да причини на "избяга" части неврохуморални ефекти на АСЕ инхибитори с продължително лечение bolnyhs CHF.
Фиг. 63. Двупосочен блокиране на системата ренин-ангиотензин-aldosteronovoysistemy

   6.2.2. ЗУБ II otlichayutsyaot ACEI?
От гледна точка на формалната логика, ако mnogochislennyedostoinstva АСЕ-инхибитори се свързва с блокадата на дейността на тази система, защо не опитате да приложите лекарството да се гарантира, че действията polnyyblok A II? Поради това, появата в клиничната практика, лекарства селективно блокиране AP1 до А II (чрез което osuschestvlyaetsyanegativnoe ефект на този хормон) предизвиква широко приложение interes.Tochka действие на тази група от лекарства pokazanana Фиг. 24, стр. 62 (указани с числото 2) и фиг. 63. Pervympredstavitelem тази група се оказа лосартан (Cozaar), след това poyavilisi други лекарства - валсартан (Diovan), ирбесартан (Aprovel) и кандесартан (Atacand).
Разликите ARA II от АСЕ инхибитори са обобщени на фиг. 65.
Без да навлизаме в подробности, можем да кажем, пълен selektivnuyublokadu отрицателно действие А II и на непълно работно време, неселективни priprimenenii АСЕ-инхибитори. Това АРА II несъмненото предимство пред ACE.
От друга страна, ARA II е напълно отсъства действие nakallikrein - кинин система, потенциране действието kotoroyopredelyaet значителна част от положителните ефекти на АСЕ инхибитори. Myobsuzhdali мека и много рационално балансиран vliyanieIAPF от двете везните в привеждането в съответствие на нормален баланс neyrogormonalnyhsistem при пациенти със ЗСН. Доказано е, че брадикинин mehanizmdeystviya АСЕ играе важна роля в ремоделиране на сърцето и кръвоносните съдове (P.A.Mantorana и сътр., 1990- W.Linz, B.A.Scholkens, 1992). Но от друга страна, тя е свързана с тези ефекти и vozniknoveniekashlya наблюдавани при 3-5% от пациентите на АСЕ инхибитори dlitelnoyterapii. Освен това, тези ефекти са свързани drugiepobochnye и отговор на лечение с АСЕ инхибитори, включително бъбречна функция.
Главната особеност на APA II изглежда (и е) с висока безопасност и по-малко на брой странични ефекти, sravnimoes плацебо. Тези лекарства почти не се причиняват кашлица и okazyvalinegativnogo ефект върху бъбречната функция. След доказване vysokoybezopasnosti АРА II имам един въпрос, който може би etotklass лекарства ще могат да надмине инхибиторите на АСЕ да повлияе на klinikui, най-важното е, че прогнозата на пациенти със сърдечна недостатъчност?
   6.2.3 Сравнителни изследвания на АСЕ инхибитори и ARB lecheniiHSN
В първото проучване, които пряко sravnivalaseffektivnost ACEI и ARA II, е бил протокол ELITE,приключва в 1997. В това проучване, 722 пациенти starshe65 години сравнение на ефекта на 48 седмици на лечение с ARA II лосартан (Cozaar 50 мг един път на ден) и АСЕ инхибитор каптоприл (качулка Mg3 на 50 пъти дневно). Основната цел на това изследване е otsenkabezopasnosti лечение и честотата на азотемия като маркер за влошаване на funktsiipochek. Според този индекс лекарства не се различават, t.e.pervichnaya хипотеза, че ARA II (лозартан) безопасно, отколкото АСЕ инхибитора (каптоприл), по отношение на бъбречната функция в dekompensirovannyhbolnyh не потвърждават. Следва да бъде оценено, че каптоприл се прилага при много висока доза (150 мг / г), вторичен терапевтичен alosartan (50 мг / ден). Това би могло да се предвиди neekvivalentnostdoz АРА II предимство bezopasnostilecheniya.
Фиг. 64. Izmenenieaktivnosti RAAS при лечението на хронична сърдечна недостатъчност АСЕ

   Строго погледнато, и vtorichnoytochke изследвания - размера на смъртни случаи и хоспитализациите, razvitiyaHSN - значителни разлики не са били. Въпреки това, анализ на smerteypokazal предимство на лосартан. Рискът от смърт се редуцира с 46% (c8,7 до 4.8%) в сравнение с каптоприл, с особено schetumensheniya внезапна смърт (3,8 до 1,4%). Nesmotryana факт е, че резултатите от този малък кабинет (vsego49 умрели) невъзможно да се правят окончателни заключения, ARA II losartanpokazal себе си като един от най-обещаващите лекарства в lecheniiHSN. Точно както проучване CIBIS на aktivnostv стимулира изучаването на ролята на блокери при лечението на CHF, Протокола Елит "prolozhildorogu" цяла поредица от проучвания с АРА II при лечението на dekompensirovannyhbolnyh.
Най-големият е международно проучване ELITEII, Продължавайки сравнение effektivnostilecheniya АРА лосартанът с класическа АСЕ с каптоприл. Dvegipotezy бяха на базата на:
- предположението, че ARA лосартан позволи по-голямо от инхибитор каптоприл АСЕ, да се намали риска от смърт при пациенти, общо и внезапно, и това е предимство от 25% -
- предположението, че ARA лосартан е по-добре поносим от каптоприл АСЕ инхибитор, и да доведе до по-малко странични ефекти.
Там са били прегледани 3152 пациенти на възраст над 60 години с хронична сърдечна недостатъчност, фракция на изтласкване<40%, по крайней мере 3 мес не принимавших ИАПФ. Активное участиев протоколе приняли и 10 Российских центров, включивших в исследованиеболее 200 пациентов и внесших важный вклад в своевременное окончаниестоль важного международного исследования и получение важнейшихкак с практической, так и с научной точки зрения результатов.
Двойно-сляпо проучване, пациентите са били рандомизирани да vgruppu лозартан или каптоприл. Целевата доза лосартан sostavlyala50 1 мг веднъж на ден, и каптоприл 50 мг три пъти на ден (както River Kakva доста успешно ELITE изследването). Средната продължителност на 555 дни nablyudeniyasostavila. Основните характеристики на пациенти и са представени в таблица soputstvuyuschayaterapiya. 13.
Фиг. 65. Sravnitelnayaharakteristika АСЕ ефекти и ARA II

• AT рецептор неселективен blokazha
• Частично блокада на ангиотензин II синтез
• Едновременното намаляване на защитните effektovAII (чрез АТ₂)
• Нарушаването на разграждането на брадикинина (растеж и sintezaprostatsiklina NO)

   Както може да се види, беше проучено dostatochnotipichnaya група пациенти със симптоматична сърдечна недостатъчност. Poyasneniyatrebuet само точка от придружаващия ВАВ приложение. Според usloviyamprotokola стратификация е проведено, което установи, че не bolee25% от пациентите може да бъде на съпътстваща терапия БАБ. Основното нещо е, че групата е добре балансирано и не се различават, включително честотата на прием на ВАВ.
ELITE II резултатите от изследването е изключително голям интерес, uvsego международната медицинска общност и са били отговарящи predstavlenyna 72th NSAAS 10 ноември 1999 е главен град на sobytiem1999 в CHF и един от основните кардиологията като цяло.
Съответно, основните крайни точки, определени в nachaleissledovaniya, бяха получени следните резултати.
1. Общата смъртност. Общо 530 пациенти са починали от nih250 (15,9%) в групата на каптоприл и 280 (17.7%) в losartana.Snizhenie риск група за смърт в полза на каптоприл е 12%, но не достигат до статистически значима разлика (р = 0.16)
2. Внезапна смърт плюс успешна реанимация. Vsegozaregistrirovano 257 подобни резултати. В групата на 115 каптоприл (7.3%) и 142 (9.0%) в лосартан група. Намаляване на риска в polzukaptoprila е 20%, и въпреки че е съмнително (р = 0,08), nootrazhalo важно тенденция да се възползват над каптоприл лозартан.
   3. Обща smertnostplyus допускане. И по този lecheniyakaptoprilom група индикатор (44,9%) не е значително различен от лосартан (46.7%). Намаляването на риска в полза на каптоприл е само 6% (р = 0.21).
4. Безопасност и поносимост. Честота отмяна preparatasostavila 14.5% при лечение с каптоприл и лосартан 9.4% (р<0,01).Встречаемость кашля составила 8,6% при лечении лосартаном и 15,9%при применении каптоприла (р<0,001), хотя отмена каптоприлаиз-за упорного кашля имела место лишь у 1,2% больных.
По този начин, хипотеза за ползите от АСЕ-инхибитори АРА да CHF атракция да влияе върху прогнозата на пациенти с хронична сърдечна недостатъчност не е потвърденоiya.Bolee, които са били значително по-добре от някои от показателите в gruppelecheniya каптоприл. Честотата на внезапна смърт в lecheniyakaptoprilom група е 6.4%, което е значително по-ниска, отколкото в gruppelosartana (8.2%). Намаляване на риска от внезапна смърт бе 23% в полза на каптоприл, която е точно срещу централната gipotezeprotokola ELITE II. Значима разлика в честотата smerteyot прогресия на CHF, MI, инсулт или сърдечно sosudistyhsmertey се откриват между групите.
Фиг. 66. Анализ на подгрупи оцеляване (ELITE II)

Фиг. 67. Ролята на регулиране metalloproteazv баланс на неврохормони в CHF

   Още по-интригуващо смъртност vyglyaditanaliz в различни подгрупи, които представиха Naris. 66. Както може да се види в терапия групата едновременно BAB kaptoprilimel огромно предимство пред лозартан. Намаляване на тази подгрупа riskasmerti достигна 44% в сравнение с kombinatsieylosartana и БАБ. В сравнение с каптоприл лозартан по себе си, без добавяне на БАБ, разликата стана ненадеждна - само 5% в полза на каптоприл.
По подобен начин, лечението с едновременно калий-съхраняващи диуретици (ALDACTONE) каптоприл значително намалява риска от смърт с 32% в сравнение с комбинация от лосартан + ALDACTONE. Тези различия prakticheskiischezali в отсъствие на допълнителен задача kaliysberegayuschihpreparatov. В този случай, в полза на каптоприл nedostovernoy- разлика е 5%.
Пациентите с по-висока от средната PV каптоприл имали ясно превъзходство (намаляване на риска от смърт с 29%, NS), който изчезна в patsientovs EF под 32% (намаление на риска от смърт с 2%, а не значително). На последно място, сред пациентите с клас II сърдечна недостатъчност показва тенденция към намаляване riskasmerti лечението с каптоприл (-14%), изчезва при пациенти с по-тежка функционални класове декомпенсация.
По този начин, АСЕ инхибитори, и символично, че rodonachalniketogo клас лекарства каптоприл потвърди, че те ostayutsyapreparatami първа линия на лечение на хронична сърдечна недостатъчност. Установено е, че ефектът на АСЕ sbalansirovannoeneyrogormonalnoe по-ефективен и полезен chempolnaya блокада един от неврохуморалните системи, дори и толкова силно, че ОССЗ.
въпреки че напълно Той потвърди хипотезата за съществуването на по-добри в сравнение с perenosimostiARA ACEI по време на лечението на пациенти с декомпенсирана klinicheskivyrazhennoy.
Той има логично обяснение. Според проучвания, проведени от нашата група, само 32% от пациентите с CHF има базово ниво suschestvennoeuvelichenie банкомат aktivatsiiRAAS маркер в CHF. В тази подгрупа АСЕ-инхибитори са ефективни при всички пациенти, но можем да предположим, че той е в тази трета от пациентите с CHF са vysokoreninnoyformoy предпоставки за равен (или дори повече) effektuARA. Останалата 2/3 за нормалната активност на ОССЗ е очевидно, че средствата за подбор са АСЕ-инхибитори, obladayuschiedopolnitelnymi ефекти (брадикинин механизъм).
6.2.4. Са резултатите ELITE II поражение dlyaARA и лосартанът по-специално?
Този спорен въпрос. За тези от лекари (по-голямата част), които вярваха, ARA лекарства от втора линия за лечение на сърдечна недостатъчност (като лошо преносимост ACE), резултатите от neprinesli нищо проучване ELITE II неочаквано. Освен това, напълно podtverdilasgipoteza по-добра поносимост в сравнение с АСЕ инхибитора. И tolkonemnogie ентусиасти, се приема, че ЗАП ще замени АСЕ-инхибитори по CHF tronelecheniya могат да се чувстват разочаровани. Но това трябва да бъде pomnituniversalnuyu формула: Експериментални изследвания pozvolyayutvyskazat идея, клинични проучвания, за да се превърне тази идея vgipotezu и само мултицентрово рандомизирано протоколи proveryayutetu хипотеза и да го превърне в действителност. Въпреки това, дори и най-очевидните факти могат да се интерпретират в raznomu.Tak, един от най-често срещаните "обяснения" preimuschestvkaptoprila на лосартан в елитни на проучване II е yakobynesopostavimost дози. За да се увеличи формула на въздействието се използва максималната доза на каптоприл (150 мг / ден) се сравнява с nachalnoyterapevticheskoy доза лосартан (50 мг / ден). Не е vyderzhivaetkritiki.
На първо място, тези дози са дошли от ELITE за пилотните проучвания, показват предимствата на лозартан над каптоприл.
На второ място, винаги е бил смятан дозата на лозартан 50 mg / ден sredneyterapevticheskoy, особено при пациенти със ЗСН.
На трето място, в лечението на препоръки публикувани CHF vfevralskom издаване на американското списание за кардиология (1999) dozakaptoprila 150 мг / ден също се определя като средна terapevticheskaya.Maksimalno препоръчително да се използва лекарството в дози до 300 mg / ден.
Четвърто, при смяна на дозиране (в посока на значително povysheniyadozirovki лосартан), е логично да се очаква, че изчезват preimuschestvolosartana над каптоприл по отношение на безопасност и поносимост.
Пето, не знам как увеличението на дози ACE инхибитори смъртност vliyaetna при пациенти с CHF. В края на краищата, които не се контролират (ATLAS, мрежата) или групови проучвания, проведени в САЩ, uvelicheniesutochnoy дози АСЕ инхибитори не е значително намалява риска от смърт и само povyshalochastotu нежелани реакции.
И накрая, шести, на важната роля на farmakoekonomicheskiepokazateli на лечението, както и стойността на лосартан, дори vispolzovannyh в дози проучване ELITE II, и така по-neskolkoraz повече от каптоприл.
Допълнително доказателство за dozlosartana адекватността сравнение и каптоприл се получава след завършване на изследванетоOPTIMAAL. В това проучване, каптоприл ще nachinayas титрува дози от 6,25 мг 3 пъти дневно, 50 мг 3 пъти дневно, и losartannachinaya от 12.5 мг до 50 мг веднъж на ден.
Независимо от това, ние можем да се подчертае на явните недостатъци в организацията на проучването за планиране ELITE II, който направи резултата vosprinimatego като провал.
1. Недостатъчно поемане на превъзходството на лозартан над kaptoprilomna 25%. Много по-разумно да се предположи, ekvivalentnostARA II във връзка с АСЕ-инхибитори. В този случай, липсата на dostovernyhizmeneny в предварително определени крайни точки може да traktovatsyakak почти същата ефективност на двата класа лекарства. Priochevidno по-добра поносимост АРА II могат да се класират намести до АСЕ-инхибитори.
2. Процесът включва повече от 20% от пациентите с legkoyHSN тъй като те не вземат диуретици. Имената на тези подгрупи ефективни беше каптоприл. От една страна, това се потвърждава важната роля в прилагането на превантивно лечение IAPFdlya началните етапи на CHF, другата - няколко iskazhaetrezultaty. В проучването на пациенти с клинично vyrazhennoyHSN разлика между лосартан и каптоприл може да се eschemenshe.
3. Трудно е да се сравни ефикасността, vliyayuschihna неврохормонална профил в присъствието на други лекарства spohozhim механизъм на действие. Въпреки, че информацията, получена lishniyraz подчертава полза от комбинацията на АСЕ-инхибитор и блокери за лечение на CHF, сравнението на истинската ефективността на каптоприл и лосартан okazyvaetsyasmazannym.
Въпреки тези недостатъци, обективен анализ на rezultatovissledovaniya ELITE II, можем да заявим, че от 2000 g.ARA II класира втора линия медикаменти за лечение на застойна сърдечна недостатъчност. Priplohoy поносимост АСЕ инхибитора и развитието на нежелани реакции към lecheniyuoni ARA може да бъде заменен II.
   6.2.5. Възможно ли е да sochetannoeprimenenie ACEI и АРА при лечението на хронична сърдечна недостатъчност?След приключване issledovaniyaELITE II хипотеза относно осъществимостта на цялостни системи блокада razlichnyhneyrogormonalnyh не е дискредитиран. Следователно yasnolish че ARA, блокиране на действието на II в AP1, по-малко ефективен, отколкото АСЕ инхибитори да повлияе на клиниката и прогнозата за пациенти с CHF. Inymislovami, пълно спиране на един от патогенезата на сърдечна недостатъчност, dazhetakogo важно, колкото и ОССЗ, не е панацея. В същото vremyaaktualen въпрос за комбинираната употреба на АСЕ-инхибитори, които ocherednoyraz доказали своята ефективност, с лекарства, повлияващи drugiegormony. Две от тези комбинации са доказали своята ефективност е комбинацията на АСЕ инхибитора с малки дози на АСЕ инхибитор и BAB ниско dozamialdaktona. Въпросът за прилагането на комбинацията от ACEI с АРА aktivnoizuchaetsya.
В първото проучване от този вид е протокол RESOLVD, който включва 769 пациенти. Изследването е zakonchenodosrochno но всички пациенти са лекувани в продължение на поне 43 седмици (около 10 месеца) .В неговата ефективност се проверяват еналаприл (20 мг / ден) три дози кандесартан sravneniis (4, 8, 16 мг / ден) и комбинация от всеки от трите enalaprilas дози на кандесартан. За анализ бяха sformirovany3 група - еналаприл (п = 109), кандесартан (всички дози заедно, п = 328) и комбинацията (също по всички дози, п = 332). Osnovnoyzadachey беше да се изследва ефектът от тази терапия на неврохормони и remodelirovanieserdtsa. Оценките на заболеваемостта (хоспитализация) и проучвания смъртност vzadachu не са включени поради малкия брой пациенти. Kontrolnyeissledovaniya проведе на 17-ти и
43та седмица (R.McKelvie и сътр., 1999). Резултатите, представени в таблица. 14.
Както може да се види, комбинацията от лекарства remodelirovaniyaLZh забавя скоростта на обема НН и увеличение в систола (KSOI) и диастола (KDOI) спрямо еналаприл и кандесартан самостоятелно. Nesmotryana предотвратяване на по-нататъшно разширяване на сърцето, промяна на PV priprimenenii комбинирано лечение не се различават от монотерапия.
Разликите в степента на намаляване на церебрална natriyureticheskogopeptida (BNP) в полза на комбинация от лекарства в сравнение с monoterapieyenalaprilom или кандесартан са ненадеждни. Hotyamozhno отбележи, че намаляването на нивото на БНП, въпреки neznachitelnoepo абсолютна стойност е значително само в kombinirovannogolecheniya група.
Едновременно с това от 17-ти седмица, имаше значителна разлика постепенно намаляване на нивото на ALD, което, обаче,Той изчезна на 43-ти седмица на наблюдение. Това може да се обясни с ефекта на "избяга" контролира АСЕ инхибитора, ARA, и комбинации от тях над sintezomALD, както е показано на фиг. 59 (виж. Раздел 5.3.3).
Все пак, въпреки процеси блокада remodelirovaniyai, макар и скромен, неврохормони блокада, увеличаване на смъртността се записва в kombinirovannogolecheniya група sravneniis кандезартан и еналаприл, и особено с uvelicheniechisla хоспитализации в групата на комбинацията в сравнение с АСЕ инхибитор. Etoprivelo за ранно завършване на протокола, въпреки izmeneniyabyli ненадеждна и общия брой на твърди крайни точки (4 / група смъртни случаи 109smertey еналаприл 20/328 смъртни случаи 28/332 kandesartanai група в комбинация група) бе недостатъчно да sereznyhvyvodov. Все пак трябва да се отбележи, че най-добрите резултати за blokirovaniyuprotsessov LV ремоделиране и най-ниската смъртност увеличение заболеваемост се наблюдава в по kandesartana4 мг дневно. По този начин, ние не можем да изключим възможността uspeshnogosochetaniya АСЕ инхибитори с ниска доза ARA за лечение на пациенти със сърдечна недостатъчност, въпреки че този въпрос се нуждае от изясняване.
Първото клинично проучване по рода си беше Val-HeFT, завършен през ноември 2000 г. Това е едно голямо проучване kontroliruemoemnogotsentrovoe включени повече от 5000 пациенти с vyrazhennoyHSN, по-голямата част от които (92.6%) са nadlitelnom лечение с АСЕ инхибитори. В допълнение, 85,8% от пациентите lechilisdiuretikami, 67.3% - 35.3% и гликозиди - BAB. Randomizirovannopatsienty получава ARA валсартан (започвайки с 40 мг 2 пъти на ден, постепенно се увеличава до 160 мг два пъти на ден).
Резултати от Val-тежина бяха официално положителен hotyas гледна точка на обстоен анализ не е напълно ясна. С onehand, комбинацията на валсартан с АСЕ инхибитора ARA не намалява риска от смърт, от друга, 13.3% umenshalsyana риск комбинирана крайна точка (смърт хоспитализация + + + успешно реанимация нужда интравенозна терапия CHF) е .Stoit намаляване на риска от хоспитализация с 27% от да IAPFdobavlyat до 160 мг на валсартан? От медицинска гледна точка - разбира се, че си струва, е финансово зависима от цената на наркотици и gospitalizatsiyv всяка страна. В руските центрове diovanadazhe цел в дози от 80 мг / ден, което е само половината rekomendovannoyv Val-HeFT доза скъпо, тъй като спестяванията в predotvraschenii46 хоспитализации на 1000 пациенти, лекувани в рамките на една година boleechem 2 пъти по-малко от цената на допълнително лечение АРА II.
Отбелязва се, че комбинираното използване на АСЕ II Яра странични ефекти (замайване, намаляване на кръвното налягане и повишаване на креатинина) изисква прекъсване на лечението се наблюдава значително по-често (9,9%), отколкото при използване на някои АСЕ инхибитори (7.2%).
Той потвърди факта на отрицателното въздействие върху прогноза kombinatsiiIAPF + II + ARA БАБ. Очевидно е, че "пълнота" neyrogormonalnyhsistem блокадата при пациенти с хронична сърдечна недостатъчност, също има своите граници.
Сред тези пациенти, които не са получавали АСЕ инхибитори (367), и valsartansravnivalsya с плацебо, намалява риска от заболеваемост и smertnostisostavlyalo 44,5%.
Така, изследването потвърждава Val-HeFT effektivnostARA II при лечението на CHF. Комбинацията от тези лекарства с АСЕ инхибитора privoditk допълнително намаляване на заболеваемостта и подобрява klinicheskoetechenie болест и намалява пациенти FC с CHF. Въпреки че все още не е на място vsevoprosy ARA II при лечението на сърдечна декомпенсация poluchilisvoi отговори.
В допълнение, в процес на две основни научни изследвания са VALIANT в комбинация на валсартан и каптоприл при пациенти perenesshihOIM и CHARM в комбинация с инхибитори на АСЕ кандесартан и при пациенти с CHF lyuboyetiologii. След приключването им, ние ще се отговори на много въпроси interesuyuschienas днес.
   6.2.6. Практически въпроси при използването на АРА в CHF
Трябва да се подчертае, че докато всички от ЗУБ II официално zaregistrirovanydlya лечение на хипертония. Ето защо, в CHF трябва да бъде назначен Само prineperenosimosti ACEI. Въпреки че в много страни тези preparatyprimenyayutsya успоредно с АСЕ инхибитор, убедително подпомагане такива taktikis гледна точка "доказателствата за медицина" не.
Основната стойност на АРА II - е възможността да се предизвика minimumpobochnyh реакции и да се подобри качеството на живот на пациентите. В spetsialnyhissledovaniyah, по-специално, беше показано, че два predstavitelyaetogo клас (= Diovan валсартан и лосартан = Cozaar) unlikefrom всички други ефективни лекарства за лечението на хипертония може uluchshatpotentsiyu, което е много важно за пациенти с CHF.
Кашлица при използване на този клас лекарства не е vstrechaetsyai влошаване на бъбречната функция е много рядко. За някои predstaviteleyetogo клас дори демонстрира способността да се подобри funktsiyupochek при пациенти с хипертония. Независимо от това, трябва да се помни chtopri CHF APA може да намали кръвното налягане, както и АСЕ инхибиторите, което изисква spetsialnogokontrolya. Следователно, изходният (тест) доза ARA трябва да бъде лечение umensheny.Printsip е същата като за АСЕ инхибитори, - като се започне с ниски дози покачване spostepennym оптимална. Бяхме щастливи да rabotatso всичките четири регистриран ARA, и ние даваме rekomendatsiipo тяхното използване в практиката на лечение на хронична сърдечна недостатъчност в реда на знания:
Лосартан (Cozaar) наличен в таблетки от 12,5 мг I50. Назначен веднъж на ден. Началната доза от 12.5 mgmozhet постепенно се увеличава до 25 мг / ден и след това до 50 мг / доза sut.Povyshenie постепенно (не повече от един път на седмица) в kontroleza АД. Ефикасността и безопасността на висока doztrebuet пояснение. Комбиниран препарат, съдържащ 50 mglosartana и 12.5 мг хидрохлоротиазид се нарича gizaar. Bolshepodhodit за лечение на високо кръвно налягане, въпреки че може да се използва и се равнява етапи на CHF.
Валсартан (Diovan) Той се предлага в таблетки от 80 и 160 mg. Началната доза от 20 мг (1/4 таблетка). Терапевтично doza80 мг / ден (1/2 таблетка два пъти дневно). Когато neobhodimostidoza може да се увеличи до 160 мг / ден с постепенно доза два пъти primenenii.Povyshenie (не повече от 1 път на седмица), prikontrole за AD. режим на дозиране Diovan Двойната в CHF svyazans умерен период на полуразпад на тялото (9 часа) и popytkamiminimizirovat възможно развитие на хипотония. Bezopasnostbolee ефективност и висока доза (160 мг 2 пъти дневно) в protokoleVALIANT изследвана. Обещаващ приложение и могат да бъдат съвместно kombinirovannogopreparata Diovan съдържащ една таблетка от 80 мг diovanai 12.5 мг хидрохлоротиазид.
 Кандесартан (Atacand)наличен в таблетки от 4, 8 и 16 мг. Началната доза на HSN2 мг, максимум до 16 мг. Назначен веднъж на ден. Povysheniedozirovok постепенно (не повече от 1 път на седмица) под контрола на Zaad. Той се използва 1 път на ден.
Ирбесартан (Aprovel) наличен в таблетки по 300 мг и 75,150. Началната доза на 37.5 мг може да бъде постепенно povyshenado 150 мг. Увеличаването на дозата постепенно (не повече от 1 път на седмица) в контрола на кръвното налягане. Назначен веднъж на ден.

   Отражение спорен otnosheniyak сравнително нов метод на лечение на CHF - използване на ARA - mynashli в резултатите от проучване руски ПОДОБРЯВАНЕ HF на, kotoroemy обсъди във всяка глава. Нито една от селските лекари, uchastvovavshihv учат и няма да се използва при лечението на APA HSN.Sredi лекари градски първична медицинска помощ ще разгледа podobnuyuvozmozhnost 6,1% от лекарите. Въпреки това, анализ на недвижими klinicheskoypraktiki разкри, че ЗАП са назначени от 0,4% от пациентите със ЗСН. Разбира се, не на последно роля в тази игра и най-високата цена на etihlekarstv.
Завършване на новите проучвания с ARA (OPTIMAAL в лосартан, валсартан с VALIANT и чар в кандесартан), включително okolo25 000 пациенти ще изясни истинската позиция на ARA в лечението на сърдечна недостатъчност и може да повиши интереса на лекарите да тази група от лекарства. 6.3. Вазопептидазни инхибитори - нов клас neyrogormonalnyhmodulyatorov при лечението на хронична сърдечна недостатъчност
Като се има предвид, че началото на века идеята за нормализиране neyrogumoralnogobalansa при лечението на сърдечна недостатъчност не е под съмнение, има търсене и неврохормонални klinicheskieispytaniya нови модулатори. Един vazhnyhkomponentov система неврохормонална регулиране в CHF yavlyaetsyasistema натриуретични пептиди (NP), в нейните срещуположни fiziologicheskoyroli голяма степен RAAS (J.A.Grantham и J.C.Burnett, 1997).
NP семейство с подобна химическа структура и fiziologicheskieeffekty, представена от три хормони - атриални (ANP), мозъчни (BNP) и TS-терминал (ЦНС).   
Първият пептид, както подсказва името, се синтезира основно от предсърдно миокарда, а вторият - в камерите на CMC и ЦНС shirokopredstavlen в много органи и се синтезира главно в endoteliisosudov. Както се вижда от фиг. 67, физиологичните ефекти на NP protivopolozhnydeystviyu RAAS:
- вазодилатация и гладкомускулни пролиферация блокада kletokperifericheskih съдове за ЦНС;
- смущения в сърдечно ремоделиране (TNG + MNP);
- натриев екскреция, диуреза, инхибиране (бъбречна фракция NP, наречен уродилатин);
- RAAS инхибираща активност (ALD синтез блокада) -
- CAC намалена активност (блокада на на синтез).
Това е много важно, че активирането на системата е придружен от NP podavleniemdeyatelnosti различни компоненти на ОССЗ. Например, от направи диаграма. 59, стр. 170 ясно, че повишаването на активността PNP да blokirovatizbytochny синтез ALD. Подобни взаимоотношения между ALD и PNPbyli изследвани в детайли на служителите на нашата група A.A.Skvortsovym (1991).
Доказано е, че системата NP е активирана, тъй като етапи samyhrannih CHF, преди SAS и ОССЗ. В момента dazhepredlozheno измерваме нивото на БНП в плазмата като маркер, otrazhayuschegopoyavlenie ранните етапи на сърдечна недостатъчност. Физиологично NP protivopolozhnaRAAS система, с която то е в нормални и CHF, свързани с първоначалното obratnoykorrelyatsionnoy зависимост. Въпреки това, с развитието на CHF dovolnobystro (вече на преминаване от II до III CHF FC) се появява "изтощение" защитните способности NP. Корелация с komponentamiRAAS (ALD) изчезва, а след това се превръща в положителен. С други думи, защитната роля на NP постепенно изчезва с напредването на CHF.
Като се има предвид, че целта на лечението на сърдечна недостатъчност е да се възстанови balansarazlichnyh механизъм на действие на неврохормонални системи, dlyaetogo може да предложи не само потискането на вазоконстриктор дейност, диуретични и пролиферативни системи, включително ОССЗ, но iusilenie роля на неврохормони обратен ефект в chastnostisistemy NP.
В началото се е смятало да използвате основните посока NP vkachestve медикаментите за лечение на застойна сърдечна недостатъчност. Въпреки това, тези preparatyprimenyalis само интравенозно, са имали с кратко действие, съдоразширяващо и diureticheskiyi ефект избледнява след няколко дни infuziy.Hotya в експеримента с помощта на дълъг курс на вливане на NP udavalosdostigat мощен вазодилататор, диуретично и antiproliferativnogodeystviya, който бе придружен от подобрение във функционирането на таргетните органи.
В първата половина на 90-те години се определя ензим poluchivshiynazvanie neyroendopeptidazy (NEP), отговорен за degradatsiyuNP (фиг. 67). Направен е опит да се блокира etogofermenta на активност и чрез разрушаване NP деградация достигне klinicheskogouluchsheniya и спира ремоделиране органи misheneypri CHF. Въпреки това, клиничните изследвания не потвърждават действието на първата блокер vyrazhennogopolozhitelnogo НЕП кандоксатрил. Vomnogom няма ефект е била причинена от паралелни giperaktivatsieyRAAS.
Накрая, по време на втората половина на 90-те години е установено chtoferment NEP (както и АСЕ) се отнася до клас tsinkosoderzhaschihmetaloproteaz. Едновременно блокада на НЕП и АСЕ може да бъде в novymnapravleniem CHF терапия. Както се вижда от фиг. 67, с usilivayutsyavazodilatiruyuschie, диуретично и анти-пролиферативни разстройства чрез svoystvaza BK и NP разграждане система. В допълнение, oslablyaetsyapatologicheskoe вазоконстриктор и антидиуретичния proliferativnoedeystvie като ОССЗ и SAS. Важен допълваща роля в polozhitelnyhantiremodeliruyuschih ефекти в нарушение на разграждане BK и NP igraetusilenie на NO и вазодилататори простаноиди (PGI2).
Перспективата за едновременна блокада на NEP и АСЕ predstavlyalasvesma привлекателен и насочени Вас провежда вещества способни да блокират активността на двете едновременно fermentov.Pervym препарат с приблизително равна sposobnostyuodnovremenno блок ACE (константа на инхибиране на 6.0 пМ) и NEP (константа на инхибиране на 8.9 пМ) станах omopatrilat, vozglavivshiytsely нов клас лекарства, известни като ingibitorovvazopeptidaz (IVP).
В тяхната физиологична smysluprimenenie omopatrilata - е идеята за лечение плюс АСЕ инхибитор. Въпреки vetom случай, вместо на допълнителните компоненти потискат ОССЗ (както в случая на добавяне ARA II или ALDACTONE АСЕ) raschetdelaetsya за стимулиране противоположни ефекти NPI система освен това се използва едно лекарство. Dlitelnyyperiod достатъчно полуживот (11-14 часа) позволява да се прилага лекарството веднъж дневно, и екскреция чрез бъбреците само 70% го използват dazhepri умерена бъбречна дисфункция.
Още в началото на изследвания са потвърдили способността на omopatrilatapolozhitelno засегне хемодинамика и повишена диуреза. Zatemv експериментални изследвания са показали, че omopatrilatsuschestvenno забавя сърдечно ремоделиране и dilatatsiyuLZh (S.Thomas и сътр., 1997). Накрая, проучване на siriyskihhomyachkov с наследствена кардиомиопатия и прогресивно HSNbyla доказано висока ефективност на IVP omopatrilata в sravneniis АСЕ инхибитор каптоприл. Каптоприл удължен живот eksperimentalnyhzhivotnyh от 146 до 221 дни (23%), както и omopatrilat друг 44% (до 290 дни), в сравнение с АСЕ-инхибитори (NCTrippodo и др., 1998) .Тези констатации могат да означават много по-голяма effektivnostiodnovremennoy блокада на ОССЗ и NEP за подобряване на прогнозата на CHF в sravneniis конвенционални терапии, включително АСЕ инхибитори, дори.
Още по-интересен са резултатите от сравнително проучване на двойно slepogorandomizirovannogo omopatrilata (40 мг един път на ден) и лизиноприл (20 мг един път на ден) в bolnyhs CHF, наречен Импрес. Значителна клинично подобрение се zafiksirovanou 45% от пациентите, получаващи omopatrilat и 32% третира с лизиноприл (р<0,05). Наряду с большим клиническим эффектом больные в группелечения омопатрилатом имели достоверно меньшую частоту конечныхточек (смертность+госпитализации из-за обострения ХСН+ прекращениетерапии из-за обострения ХСН) – 16 против 29 в группе лизиноприла(p<0,04). Снижение риска составило 24%, и это не по сравнениюс плацебо, а с наиболее эффективным препаратом для лечения ХСНлизиноприлом. Общее число обострений ХСН составило 13,1% в группеомопатрилата и 20,8% в группе лизиноприла. Также омопатрилат достовернопревосходил лизиноприл по влиянию на функцию почек: повышениеуровня мочевины вдвое отмечено лишь у 2,5% больных на омопатрилатеи у 6,8% на лизиноприле. Общее число больных, имевших какие-нибудьпобочные реакции при терапии омопатрилатом и лизиноприлом, составило17 и 23,2% соответственно. Частота кашля была одинаковой в обеихподгруппах больных. У 3% больных, получавших омопатрилат, отмеченопокраснение лица, чувство жара и приливов, интенсивность которыхсо временем снижалась.
По-късно, през пролетта на 2000 г., се провежда мета-анализ на две sravnitelnyhissledovany IVP omopatrilata и АСЕ инхибитор лизиноприл при пациенти с HSN.Chislo наблюдения, направени в 1262, продължителността на лечението е 1 година. Ivnov потвърди omopatrilata предимство. Намалена riskasmerti или хоспитализация за влошаване CHF primeneniiomopatrilata беше при 28% по-ниска, отколкото в лечението на АСЕ-лизиноприл (р = 0.03).
Броят на сериозни странични ефекти в терапевтични групи lizinoprilomi omopatrilatom не се различават значително. Това важи и за takogonepriyatnogo страничен ефект като ангиоедем. Odnakoanaliz всички omopatrilatu показа, че сред sluchaevangionevroticheskogo оток база данни в 4-ма пациенти от черната раса, той е бил nastolkovyrazhen че поиска интубация и ventilyatsiilegkih. Ето защо, въпреки перспективата за ново CHF терапия napravleniyav (и AG), в момента се провеждат серия от проучвания, предназначени да докажат (или опровергае?) Ефективност и bezopasnostpervogo IVP omopatrilata. При пациенти със сърдечна недостатъчност се извършва sravnitelnoeissledovanie еналаприл, наречен OVETRTURE, предполага проучване на повече от 2200 patsientov.Krome на предложеното изследване ОСТАVE 25 000 пациенти с хипертония, най-малко 3000 на kotoryhdolzhny принадлежат на черната раса. Целта на изследването - podtverditeffektivnost и най-важното, безопасност лечение omopatrilatom.Krome, лекарството се изследва в изолирана хипертония (OPERA) И коронарна болест на сърцето, появяващи се с пристъпи на стенокардия.
  Както многократно сме каза в тази възраст на "медицински доказателства" само практикува като rezultatovkrupnyh многоцентрови проучвания могат да бъдат критерий istiny.Poetomu само на резултатите от проучванията, посочени по-горе, ще се изясни ситуацията с TTI и ще отговори на въпроса дали praktikuyuschievrachi получи нов клас на ефективни неврохормонални модулатори dlyalecheniya CHF.