Болестта на Уилсън (IOO)

болест на Wilson [според Уилсън - хепато дегенерация

патогенеза на IOO

Етиологията на заболяването е свързано с рецесивен ген на дългото рамо на хромозома 13, кодираща Cu-транспортното ATPаза P-тип. Към днешна дата, го намерили повече от 60 мутации в различни части на гена, което обяснява значителното фенотипен полиморфизъм BVK. Славяните в повече от 60% от случаите Hisl069Gln мутация в екзон 14 на гена. Въпреки това, всички тези мутации наруши синтеза церулоплазмин (СР) - Cu-съдържаща гликопротеин (с тегло около 150 хиляди. Да), позовавайки се на фракция &алфа-₂-глобулин и служител метаболитен депо Cu в организма.

Тъй като обикновено това депо е около 95% Cu плазма, всички метаболитни процеси, включващи модифицирани мед, което води до различни метаболитни нарушения. По-специално, има прекомерно натрупване Cu²⁺ в черния дроб, бъбреците, мозъка, очите entocornea на. Излишният (над 92,7 мола / г сухо тегло = 5.9 ррт) натрупване Cu в чернодробната тъкан води до цироза (доктор, Макаров, 1984). По този начин, на основата на заболяването е bioligand многофункционална дефицит - CPU.

hepatocuprein

Процесорът изпълнява множество функции (Vavilov- и сътр., 2005). Тя е извънклетъчна универсален "гасител" на свободните радикали, има ясно изразен супероксид дисмутаза дейност, която е, възстановяване на супероксид-радикали в кръвта, за да О₂ и Н₂О, защита срещу увреждане на структурата на липидната мембрана. Тези свободни радикали се произвеждат от макрофагите и неутрофилите време фагоцитоза, както и в окислителния процес интензификация на огнища на възпаление. Процесорът също окислява серотонин, катехоламините, полиамини, полифеноли, Fe²⁺. Освен това, процесорът участва в синтеза на цитохром с редуктаза в чернодробни клетки.

По този начин, това е фактор на металопротеини естествените защитни сили на възпаление и алергични процеси, при стресови условия, и тъканно увреждане, особено в миокарден инфаркт и исхемия. Намалена концентрация CPU или активност в кръвния серум до 100-150 мг / л или по-долу (при скорост от 350 мг / л), т.е. дефицит CPU води до Набирателна B В черния дроб, мозъка, бъбреците и други органи, в които този метал блокиращи активните места на ензими на тъкан дишане. BVK клинично проявена най-вече на черния дроб и неврологични заболявания.

Синтез CPU се среща в хепатоцити на комплекс мед свободна апоCPU на polyribosomes гладка ER и в апарата на Голджи (Puchkova и сътр., 1982). CPU генна експресия също се намира в лимфоцити, далак мононуклеарни клетки, мозъчната тъкан, бронхите и матката. Синтезиран CPU се състои от 1000 аминокиселинни остатъци (около 132 Ша), съдържа 6 6 домени с йони B. компонент въглехидрат на процесора до 8% от теглото на молекулата и съдържа глюкозамин (18%), маноза (14%), галактоза (12%), фукоза (2%) и крайната сиалова киселина (9%). Загуба на част от сиалови киселини води до процесора на бързото отстраняване на кръв.

В съответствие с физико-химичните закони K_уста комплекси на метални йони до протеини и техните функции се различават значително. По този начин, йони B²⁺ класифицирани в три вида. йон първи тип определя характерен цвят оксидази, координиране атом 2 N хистидин, и SH-група на цистеин и метионин &алфа-₂-глобулин. EPR спектър B²⁺ втори тип подобен на спектъра супероксид дисмутаза. две йон трета форма комплекс двойна тип - antiferromagnetic двойка. Три йон на втория и третия видове, състоящи се от оксидази образуват "trinuclear клъстер" координиране 8 хистидинови остатъци в пептиди 4.

Главна брой CPU (300-850 мг / л) в кръвната плазма, но и да CPU рецептори открити на Kupffer клетки, фибробласти, астроцити, червени кръвни клетки, бели кръвни клетки, мембраните на клетки и кардиомиоцити аорта. Рецепторите за разпространението показва значителна роля в процесора на тялото. Всъщност, има няколко функции на процесора, които оказват влияние върху развитието на патологичния процес. Сред физиологичните функции, в допълнение към участие в транспортирането и депонирането на B, имайте предвид неговата роля в обмена на Fe (Ferroksidaznaya активност) окисление на биогенен система амин антиоксидант, по-специално при регулиране на липидната пероксидация (фиг. 1).

Фиг. 1. Функциите на процесора в обмяната на веществата

Ролята на процесора в обмена се потвърждава и от факта, че дефицитът B Желязодефицитна анемия (IDA) може да се появи при хора и при животни. На този фон въвеждането на резултатите от процесора във факта, че вече след 5 минути. съдържание Fe в кръвта на животните се увеличава бързо. Ferroksidaznaya CPU дейност насърчава мобилизация Fe³⁺ на черния дроб и далака, и включването на йон в молекулата апотрансферин с последващо прехвърляне трансферин в костния мозък за синтез на хем и хемин.

при aceruloplasminemia, когато кръвта не е CPU в тъканите на мозъка и вътрешните органи се натрупват Fe. Клиничните прояви на това състояние - дегенеративни промени в ретината, неврологични дефицити, диабет. повишена концентрация Fe активира пероксидация на липиди в кръвния серум и еритроцитни мембрани в цереброспиналната течност и получените свободни радикали увреждат нервните клетки и наруши митохондриалната функция.

Също известен детоксикация функция CPU катаболизъм, свързани с невротоксин 6-хидроксидопаминова и адренергични медиатори. при болестта на Паркинсон, което е свързано с метаболизма на невротрансмитер (допамин) (фиг. 2), на процесора серум и цереброспинална течност се намалява.

Фиг. 2. биосинтеза на невротрансмитери

Процесорът се отнася до протеини "остра фаза". Неговият дефицит се наблюдава не само в BVK (натрупване B), Но също така и в Менкес болест (липса на B в черния дроб при нарушение на адсорбцията в стомашно-чревния тракт), хронична нефротичен синдром с протеинурия, хронична алкохолно отравяне. От друга страна, при инфекции и рак на процесора е значително по-високо ниво. CPU Лекарства, използвани при лечението на рак с помощта на неговите слаби супероксид дисмутаза свойства. CPU механизъм на действие в този случай е да се неутрализира superoksidradikalov и окисляването на своите предшественици.

диагностика на IOO

Ела от храна и напитки меден (2.5-5 мг / ден) много бързо, в рамките на един час, е депозиран в черния дроб в така наречената "мед депо", състояща се от протеини от ниско (приблизително 10 Ша - metallothioneins, и L-6-D) (Evans и др, 1973, маркер, Оуен, 1974) и средната стойност (около 35 кД. - пероксид дисмутаза) (Fridovich, 1974) относителна молекулна маса. Освен това, в черния дроб от около 1 мг дневно B консумира CPU синтез. Някои от металната част на ензима макромолекулярно - моноаминооксидазни оксидази, участва в инактивирането на различни амини (серотонин, допамин, норепинефрин), и допамин-3-хидроксилаза, тирозиназа, цитохром и лизил оксидаза (170 Ша). Последно ензим, който участва в синтеза на колаген.

не рециклирана B екскретира от тялото по два начина: в урината (50-60 мг) след абсорбция в бъбречните тубули и - преди всичко - фекалиите. В последния случай, след недостатъчност CPU asialovy радикал, имащ 6-7 въглеродни атома B абсорбира от чернодробните клетки и се отделя чрез лизозоми в жлъчката. Средната стойност на ден се появява до 2 мг B, че поддържа баланс и нула показва достатъчно съвършен хомеостазата на този елемент в човека.

За диагнозата на BVK обикновено се вземе предвид абсолютното съдържание B в кръвта и урината. По този начин, съдържанието на мед в урината се увеличава от 0.76 до 5.29 мол / л (съответно 48 мг и 336 мг) на ден, т.е. 7 пъти. Смята се, че уринарната екскреция на повече от 115 мкг / ден B позволява да се потвърди диагнозата на BV, например, във формата на хроничен хепатит, цироза на черния дроб, "Уилсън" етиология (Loikaw, 1968).

Диагностична стойност за определяне на B цяла кръв смесват. съдържание B, свързана с кръвна плазма, когато тя се намалява IOO от 15,24 до 10,76 мола / L (с 0.97 до 0.68 ррт), т.е. 0.7 стандарти. Напротив, съдържанието на "neTsP-Cu"(" Direct "Cu) се увеличава от 1,34 мола (0.048 ррт) за 3.31 ммол / л на етап prenevrologicheskoy заболяване и до 5,1 мол / л с неврологично етап (съответно, 0.21 и 0.32 ррт ), т.е. 2.5 и 3.8 пъти. По този начин, тенденцията да се променя съдържанието на B кръв в BVK видял достатъчно ясно да се определи дали не абсолютно, и "относителна" съдържание: то намалява в ХБЗ, и извън него - се увеличава. Общото съдържание на Cu кръвта остава приблизително същото и следователно диагностична стойност, тази фигура не.

Това е най-полезно за диагностициране на следната показатели BVK:

а) Наличието на пигментирани пръстени Kayser-Флайшър резултат на депозитите на свободните фракции B в entocornea Glaza в неврологично етап, те имат тъмнозелен цвят. Въпреки това, в тяхната стъпка prenevrologicheskoy не може да се извърши.

б) най-простият и най-информационен за идентифициране тест IOO процесора е ниско съдържание (по-малко от 1.32 при скорост от 1,65-2,3 мола / л). Въпреки това, намаляването на съдържанието на процесора може да се наблюдава при здрави индивиди и пациенти със заболявания, фенотипно подобни на IOO (например, хроничен хепатит, цироза, някои хронични прогресивни заболявания на нервната система).

а) Daily селекция B в урината. Giperkupruriya в IOO може да достигне 11.57 мол при скорост 0,58-1,74 (съответно, 735 и 37-110 мкг). Особено рязко селекция B засилено след прилагане на тиолови препарати, което позволява използването на тези лекарства за диференциалната диагноза. Въпреки това, giperkuprurii интензитет варира, понякога това се случва в други заболявания.

Видео: болест на Уилсън - Коновалова. "мед бунт" тялото

ж) Един от най-надеждни методи за диагностика - определяне на B в чернодробната тъкан. BVK се диагностицира ако съдържанието B горе 31,48 мола / г сухо тегло. Въпреки това, когато съдържанието на който и да е етиология bilistazah B в черния дроб също се увеличава.

По този начин, това е абсолютно конкретни показатели за обмен B, което позволява да се разграничи от BVK възможни gepatogenno инсталация phenocopies не съществува. Тъй като BVK е показан типичен нарушение на MLG достатъчно специфична индикация в диагнозата може да бъде данни за съдържанието в тялото, главно в кръвта и урината, не само B, но също така и други тежки метали (TM) и тяхното съотношение, пропорционално.

Сред тях TM заемат специално място метали с други външни електронни черупки, т.е. същия период 4 на Периодичната таблица, като в обмяната на веществата, те проявяват антагонистична връзка. за B е преди всичко Zn и Fe. Тези метали се конкурират смукателни процеси в стомашно-чревния тракт, проникването през клетъчната мембрана чрез комплексиране със същия лиганд и активирането на някои ензими.

когато BVK B, благодарение на повишената "Директно" фракция, измества Zn от редица комплексни съединения, включително ензими. То се проявява намаляване на съдържанието Zn и в кръвта и урината, т.е. там gipotsinkemiya и gipotsinkuriya. съдържание Zn в плазмата и урината на ден съответно се намалява до 9,82 мол / л (0.64), и 34.8 мола (2.28 д). Ето защо, лечението често се използва BVK Zn-съдържащи лекарства с двойна цел: от една страна, за попълване на запасите Zn в тялото, а от друга - да експулсира превишението на "пряка" B от кръвта.

По този начин, в общ вид патогенеза на IOO Това е, както следва (Фигура 3.) е оформен в IOO порочен кръг - намаляване намалява количеството на синтез CPU B²⁺, извежда от влошено (asialovym) CPU, което води до натрупване на йони. Парадоксална ситуация на излишната B в някои тъкани по време на липсата на метаболизъм в нормалната верига в повечето други тъкани. Токсичността на метала води до различни ефекти, в зависимост от състоянието на различни тъкани и организма като цяло.

Фиг. 3. Предложеният механизъм на патологията на IOO

ефикасност Cu-слой терапия значително увеличава след появата е много ефективен при това заболяване хелатор - d-пенициламин (Хидролиза продукт penitsillina- антибиотик лекарство "kuprenil") (фиг. 4). Това е допълнителна аминокиселина с SH-група, и е почти само лекарство за лечение етилен лиотропна IOO.

Фиг. 4. D-пенициламин

Неговото действие може да се обясни по следния начин: комплекс многоелементни CPU има няколко K_уста 6 за всяка от йони Cu. С непълна насищане на процесора в BV K_уста комплекс Cu-CPU е малко по-голяма от К_уста комплекс Cu-наркотици. В този случай, лекарството се отстранява излишната Cu фракции от neTsP-Cu, без това да повлияе на основния метал транспорт депото. Изключително важно е, че в близост до_USG тези две комплекси позволяват комплекса Cu-лекарство в тялото да изпълнява основните функции на процесора, главно свързани с неговите антиоксидантни свойства. Въпреки простотата на пенициламин молекула това показва, че има най-много три групи, способни на взаимодействие с метали: -SH, -NH₂ и -COOH.

Като цяло, преходен метал блок SH-група от ензими, образувайки хелатни комплекси (mercaptides). В условията на хронично отравяне Cu когато съдържанието на общи IOO SH-групи в кръвта се намалява. След редица общи цел kuprenil SH-групи увеличава докато намаляване на общите дисулфидни групи. Поради хелатообразуващи свойства на лекарството се извършва в нарушен подравняването IOO tiolsulfidnogo равновесие. SH-реактивна група на лекарство намалена ензимна активност тиол, което води до клиничен ефект. Chelating D-пенициламин с тежки метали са нетоксични и водоразтворим, че лесно се отделя чрез бъбреците.

Видео: Уилсън заболяване Коновалова на 11 юни

В допълнение, SH-група на лекарството помага да се разлага S-S Тъкани макромолекулни имунни комплекси макроглобулин, допринасят за намаляване на нивото на неразтворимия колаген, инхибира реакцията мезенхимни, инхибира клетъчните (Т-клетки) и хуморални (В клетки) имунен отговор.

Промени в съдържанието на елементи в BVK и kuprenilom на лечение след: нормално съотношение Zn / Cu в кръвта варира от 3.6 до 6.2 (Barashkov и сътр., 2003.6), при IOO увеличава до 15-21. Така, съотношението в урината може да надвишава 120. При лечение kuprenilom намалява до 3.8 в урината, абсолютната избора на двата елемента се увеличава повече от 10 пъти. Long неконтролируем прием kuprenil може да изостри microelementoses, което води до намаляване на съдържанието на Zn Кръв до 8.9 мол / л (0.58 гр / гр) и допълнителна загуба на урина до 50.3 пикомола (3.29 мкг) от метал.

Хронична kuprenil приложение могат да имат странични ефекти, подобни на тези, наблюдавани при неконтролирано допълнение на други елементи. Поради заместване с метал IOO-лиганд равновесие в посока Cu в границите на нормата на нововъзникващите дефицит Zn, на фона на излишък Zn в йонна форма. Това се проявява от дисбаланс на аминокиселини, тиол-дисулфид нарушение и система аскорбат-редукция (съотношение на аскорбинова киселина своята окислена форма се намалява с 3 пъти).

Тъй като D-пенициламин е мека хелатор, пропафенон може да се оттегли от кръвта (плазма и дори клетки) друга TM, включително, от съществено значение Zn, Fe, Co и Mn. Така разстройства хем синтез, дихателната верига (LC) и реакции, катализирани от ензими с тези метали, от синтеза на колаген реакции.

Следователно, определянето на това лекарство Cu-слой терапия, е необходимо да се наблюдава периодично кръв elementogrammu и предприемат мерки за възстановяване на нормални пропорции на други елементи, с оглед на тяхното разпределение в плазмата и клетките.

Медицински bioneorganika. GK овца